Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą mieć istotny wpływ na jego skuteczność terapeutyczną oraz bezpieczeństwo stosowania. Interakcje te związane są głównie z metabolizmem dazatynibu, który jest substratem enzymu CYP3A4, a także z jego właściwościami fizykochemicznymi, w tym rozpuszczalnością zależną od pH i wiązaniem z białkami osocza.^[1]

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Jednoczesne stosowanie dazatynibu z produktami leczniczymi lub substancjami, które silnie hamują CYP3A4, może prowadzić do niebezpiecznego zwiększenia ekspozycji na dazatynib. Do substancji tych należą między innymi antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), leki przeciwwirusowe (rytonawir), a także produkty pochodzenia naturalnego, takie jak sok grejpfrutowy. Z tego powodu nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 pacjentom leczonym dazatynibem.^[2]

Należy również zwrócić uwagę, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Pomimo braku badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami, istnieje teoretyczne ryzyko wypierania dazatynibu z połączeń z białkami przez inne leki, co może prowadzić do zwiększenia jego stężenia w wolnej, aktywnej formie. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie zostały jednak dotychczas ustalone.^[3]

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Produkty lecznicze indukujące enzym CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu. W badaniach klinicznych wykazano, że po 8-dniowym podawaniu ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) w dawce 600 mg wieczorem, pole pod krzywą (AUC) dazatynibu zmniejszyło się aż o 82%. Do innych induktorów CYP3A4, które mogą obniżać stężenie dazatynibu, należą: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital oraz produkty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum).^[4]

Z uwagi na istotne obniżenie ekspozycji na dazatynib, nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4. W przypadkach, gdy konieczne jest zastosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy rozważyć alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym enzymy. Warto zauważyć, że deksametazon, który jest słabym induktorem CYP3A4, może być stosowany jednocześnie z dazatynibem, gdyż przewidywane zmniejszenie AUC dazatynibu o około 25% prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego.^[5]

Leki wpływające na pH przewodu pokarmowego

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH, co ma istotne znaczenie kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowania leków wpływających na kwasowość soku żołądkowego. Wyróżniamy trzy główne grupy takich leków:

• Antagoniści receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej – badania kliniczne wykazały, że stosowanie omeprazolu (40 mg) przez 4 dni powoduje zmniejszenie AUC dazatynibu o 20% i Cmax o 38%. W stanie achlorhydrii wywołanej omeprazolem ekspozycja na dazatynib zmniejszyła się nawet o 46%. Aby zminimalizować ten efekt, zaleca się przyjmowanie antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej 2 godziny po podaniu dazatynibu.^[6]
• Leki zobojętniające sok żołądkowy – jednoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z dazatynibem zmniejsza AUC dazatynibu o 55% i Cmax o 58%. Jeżeli jednak leki zobojętniające są podawane 2 godziny przed lub 2 godziny po dazatynibie, nie obserwuje się istotnych zmian w jego stężeniu. Dlatego zaleca się zachowanie co najmniej 2-godzinnego odstępu między przyjmowaniem dazatynibu a leków zobojętniających.^[7]

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na leki będące substratami CYP3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że podanie dazatynibu w dawce 100 mg (co odpowiada dawce 79 mg produktu Daruph) zwiększało ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) przez zwiększenie AUC o 20% i Cmax o 37%. Efekt ten może być jeszcze silniejszy po wielokrotnym podaniu dazatynibu.^[8]

Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takimi jak:

• astemizol
• terfenadyna
• cyzapryd
• pimozyd
• chinidyna
• beprydil
• alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina)^[9]

Na podstawie badań in vitro stwierdzono także potencjalne ryzyko interakcji dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.^[10]

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Charakterystyka produktu leczniczego Daruph nie zawiera bezpośrednich informacji na temat interakcji dazatynibu z alkoholem. Należy jednak wziąć pod uwagę kilka istotnych aspektów potencjalnych interakcji:

Alkohol może wpływać na metabolizm wielu leków poprzez interakcję z układem enzymatycznym cytochromu P450, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem metabolizującym dazatynib. Ostre spożycie alkoholu może konkurować o ten sam szlak metaboliczny, potencjalnie zwiększając stężenie dazatynibu we krwi, podczas gdy przewlekłe spożycie alkoholu może indukować CYP3A4, potencjalnie zmniejszając jego stężenie.^[11]

Ponadto, zarówno alkohol, jak i dazatynib mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącymi chorobami wątroby.

Z uwagi na brak szczegółowych badań dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem, zaleca się ostrożność i ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dazatynibem.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi lekami

Warto podkreślić, że badania dotyczące interakcji dazatynibu przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Brak jest danych dotyczących specyfiki interakcji lekowych u dzieci i młodzieży.^[12]

Monitorowanie stężenia dazatynibu w osoczu oraz dostosowywanie dawki może być konieczne w przypadku nieuniknionego jednoczesnego stosowania leków wchodzących w istotne interakcje. Zawsze należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka wynikający z potencjalnych interakcji i w miarę możliwości wybierać leki o najmniejszym potencjale interakcji.