Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Daruph (dazatynib)

Produkt leczniczy Daruph charakteryzuje się wyższą biodostępnością w porównaniu z innymi produktami zawierającymi dazatynib, dlatego nie można stosować go zamiennie z innymi preparatami dazatynibu. Przy zamianie między różnymi produktami zawierającymi dazatynib należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania określonych dla danego produktu leczniczego.¹

Klinicznie istotne interakcje

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co może prowadzić do interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 lub wpływającymi na jego aktywność.²

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dazatynibu z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) – mogą zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie zaleca się ich stosowania u pacjentów przyjmujących dazatynib³
• Induktorami CYP3A4 (deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, preparaty dziurawca) – mogą znacznie zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów otrzymujących dazatynib należy rozważyć stosowanie alternatywnych produktów leczniczych o słabszym działaniu indukującym CYP3A4⁴
• Substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu) – dazatynib może zwiększać ich ekspozycję, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności⁵

Wpływ zmniejszonej kwasowości żołądka

Na stężenie dazatynibu w osoczu może wpływać pH żołądka. Dane farmakokinetyczne wskazują, że uwolnienie substancji czynnej z produktu leczniczego Daruph wymaga środowiska kwaśnego. Wchłanianie może być zmniejszone u pacjentów z wysokim pH żołądka lub achlorhydrią, występujących w następujących sytuacjach:⁶

• po zastosowaniu niektórych leków (leki zobojętniające, antagoniści receptora histaminowego H2, inhibitory pompy protonowej)
• w niektórych stanach chorobowych (zanikowe zapalenie żołądka, niedokrwistość złośliwa, przewlekłe zakażenie Helicobacter pylori)
• po zabiegach chirurgicznych (wagotomia, gastrektomia)⁷

Przy zmianie postaci dazatynibu należy uwzględnić zależność od pH żołądka (np. stężenie dazatynibu w osoczu może się zmniejszyć po zmianie produktu Daruph na inne postacie dazatynibu u pacjentów z wysokim pH żołądka).⁸

Aby zminimalizować wpływ zmniejszonej ekspozycji na dazatynib, zaleca się przestrzeganie następujących zasad:

• Antagoniści receptora H2 oraz inhibitory pompy protonowej powinny być przyjmowane 2 godziny po podaniu produktu Daruph⁹
• Produkty zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu należy podawać do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu¹⁰

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby: Na podstawie badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Ze względu na ograniczenia tych badań, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Zaburzenia te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.¹²

Zalecane monitorowanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs):

• Dorośli pacjenci z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w monoterapii: co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹³
• Dorośli, dzieci i młodzież z CML w fazie przewlekłej: co 2 tygodnie przez 12 tygodni, następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹⁴
• Dzieci i młodzież z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów¹⁵

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i zwykle ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹⁶

Ryzyko krwawienia

U pacjentów leczonych dazatynibem mogą wystąpić różne powikłania krwotoczne:

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%)¹⁷
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów, w jednym przypadku zakończyło się zgonem i było związane z małopłytkowością stopnia 4.¹⁸
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, w większości przypadków wymagało przerwania leczenia i przetoczenia preparatów krwi¹⁹
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej²⁰

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów było zazwyczaj związanych z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Badania in vitro i in vivo sugerują, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi.²¹

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych.²²

Retencja płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów. W badaniach klinicznych obserwowano:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji²³
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=548) ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%)²⁴
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL (n=304) retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz wysięk do osierdzia u 1% pacjentów²⁵
• Niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów²⁶

U pacjentów z objawami przypominającymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku opłucnowego stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²⁷

Działania niepożądane związane z retencją płynów zazwyczaj leczy się objawowo, stosując leki moczopędne i krótkie kursy glikokortykosteroidów.²⁸

Pacjenci w wieku ≥65 lat są bardziej narażeni na wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca niż młodsi pacjenci, dlatego należy ich dokładnie monitorować.²⁹

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.³⁰

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

Tętnicze nadciśnienie płucne (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.³¹

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy:

• Ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej³²
• Wykonać badanie echokardiograficzne u każdego pacjenta z objawami choroby serca³³
• Rozważyć wykonanie badania echokardiograficznego u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc³⁴

U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpi duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym:³⁵

• Wysięk w jamie opłucnej
• Obrzęk płuc
• Niedokrwistość
• Nacieki w płucach³⁶

Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP.³⁷

Diagnozowanie TNP powinno być zgodne z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy prowadzić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania.³⁸

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.³⁹

Wydłużenie odstępu QT

Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).⁴⁰

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej (n=516, obserwacja ≥60 miesięcy):

• Wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w grupie dazatynibu i u 1 pacjenta (<1%) w grupie imatynibu⁴¹
• Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem i 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem⁴²
• QTcF >500 msec stwierdzono u jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup⁴⁴
• Górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił <7 msec⁴⁵

U pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych (n=2182):

• Wydłużenie QTc jako działanie niepożądane zgłoszono u 15 pacjentów (1%)⁴⁶
• Wydłużenie QTcF >500 msec obserwowano u 21 pacjentów (1%)⁴⁸
• Z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT⁴⁹
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT⁵⁰
• Leczonych dużą dawką skumulowaną antracykliny⁵¹

Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.⁵²

Działania niepożądane związane z sercem

W randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym również pacjentów z chorobami serca w wywiadzie, u pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące działania niepożądane związane z sercem:⁵³

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk osierdziowy
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał serca (w tym zakończony zgonem)⁵⁴

Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie.⁵⁵

Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.⁵⁶

W przypadku wystąpienia objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego:

• Zaleca się przerwanie podawania dazatynibu
• Rozważenie konieczności zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML
• Przed wznowieniem podawania dazatynibu należy wykonać ocenę czynnościową⁵⁷

Dazatynib można podać:

• W niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.)
• W zmniejszonej dawce w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.)⁵⁸

Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.⁵⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla dazatynibu.⁶⁰

Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy:

• Przerwać leczenie dazatynibem
• Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13⁶¹

Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.⁶²

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.⁶³

Zalecane postępowanie:

• U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem⁶⁴
• Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku WZW B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia WZW B⁶⁵
• Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia dazatynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu⁶⁶

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu u pacjentów z Ph+ CML-CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3.). Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię.⁶⁷

W badaniach oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1.⁶⁸

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano zahamowanie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.⁶⁹

Zalecane jest monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży.⁷⁰

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Daruph zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁷¹

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.⁷²

Zawartość laktozy w poszczególnych dawkach Daruph