Właściwości farmakodynamiczne dazatynibu

Dazatynib, substancja czynna leku Daruph, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, a dokładniej do inhibitorów kinazy proteinowej (kod ATC: L01XE06). Jego działanie farmakodynamiczne opiera się na hamowaniu aktywności kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC, a także innych wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinaz receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Ważną cechą dazatynibu jest jego silne, subnanomolarne działanie hamujące wobec kinazy BCR-ABL, które przejawia się w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Co istotne, dazatynib ma zdolność łączenia się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL.¹

Mechanizm działania

Badania in vitro wykazały, że dazatynib wykazuje aktywność przeciwnowotworową w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących zarówno odmiany białaczki wrażliwej, jak i opornej na imatynib. Na podstawie badań przedklinicznych ustalono, że dazatynib może przełamywać oporność wynikającą z kilku mechanizmów molekularnych, takich jak:

• Zwiększona ekspresja BCR-ABL – dazatynib może skutecznie hamować działanie kinazy nawet przy jej nadekspresji
• Mutacje domeny kinazy BCR-ABL – lek zachowuje aktywność wobec zmutowanych form enzymu
• Aktywacja alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (w tym kinazy LYN i HCK)
• Zwiększona ekspresja genu determinującego oporność wielolekową (MDR)

Dodatkowo, dazatynib wykazuje niezwykle silne działanie hamujące wobec kinaz z rodziny SRC, osiągając efekt biologiczny już przy stężeniach subnanomolarnych.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania dazatynibu

Skuteczność kliniczna dazatynibu została potwierdzona w szeregu badań klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) oraz ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Już wczesne badania I fazy wykazały odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML i Ph+ ALL u pierwszych 84 pacjentów poddanych terapii. Pacjenci ci byli obserwowani przez okres do 27 miesięcy, co pozwoliło potwierdzić trwałość odpowiedzi terapeutycznej we wszystkich badanych fazach CML i Ph+ ALL.³

Badania kliniczne fazy II

W celu dokładniejszej oceny skuteczności i bezpieczeństwa dazatynibu przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne fazy II, z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej. Badania te miały na celu określenie skuteczności leku u pacjentów z CML w różnych fazach:

• W fazie przewlekłej – u pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję na wcześniejszą terapię imatynibem
• W fazie akceleracji – gdy choroba zaczynała postępować mimo leczenia
• W mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego – w zaawansowanej fazie choroby

Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badanie z randomizacją u pacjentów w fazie przewlekłej CML, u których nie uzyskano odpowiedzi na wstępne leczenie imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. W tych badaniach początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg (co odpowiada 55 mg leku Daruph) dwa razy na dobę, z możliwością modyfikacji dawkowania w celu poprawy skuteczności lub zmniejszenia toksyczności.⁴

Badania kliniczne fazy III

Ocena skuteczności dazatynibu została rozszerzona w badaniach III fazy:

• Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte badania porównujące skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do schematu dawkowania dwa razy na dobę
• Dodatkowo przeprowadzono otwarte, randomizowane, porównawcze badanie u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej

Łącznie w badaniach klinicznych uczestniczyło 2712 pacjentów, przy czym struktura wiekowa obejmowała 23% pacjentów w wieku ≥ 65 lat oraz 5% pacjentów w wieku ≥ 75 lat.⁵

Parametry oceny skuteczności

Skuteczność dazatynibu w leczeniu CML oceniana jest na podstawie kilku kluczowych parametrów:

• Odpowiedź hematologiczna – normalizacja parametrów morfologii krwi obwodowej
• Odpowiedź cytogenetyczna – redukcja lub eliminacja komórek z chromosomem Philadelphia

Dodatkowymi miarami skuteczności klinicznej dazatynibu są:

• Trwałość odpowiedzi – czas utrzymywania się efektu terapeutycznego
• Wskaźniki przeżycia – oszacowane długoterminowe przeżycie pacjentów

Te wieloaspektowe parametry oceny dostarczają kompleksowych dowodów na skuteczność kliniczną dazatynibu w leczeniu pacjentów z CML w różnych fazach choroby oraz z Ph+ ALL.⁶