Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu został kompleksowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych, zarówno in vitro jak i in vivo, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Wyniki tych badań dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnej toksyczności leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność pierwotna w badaniach nieklinicznych

Toksyczność pierwotna obserwowana po podaniu dazatynibu dotyczyła przede wszystkim trzech głównych układów: pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego. W badaniach na szczurach i małpach to właśnie toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego była czynnikiem ograniczającym dawkę, gdyż jelito stanowiło główny narząd docelowy działania toksycznego leku.²

W zakresie układu krwiotwórczego, u szczurów obserwowano nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów krwinek czerwonych, którym towarzyszyły zmiany w obrębie szpiku kostnego. Podobne zmiany, lecz o mniejszym nasileniu i częstości, odnotowano również u małp.³

Zaobserwowana toksyczność wobec układu limfatycznego przejawiała się u szczurów zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, a także zmniejszeniem masy tych organów limfatycznych.⁴

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu leczenia.⁵

Toksyczność narządowa specyficzna

W badaniach na małpach leczonych dazatynibem przez okres do 9 miesięcy obserwowano zmiany w nerkach, które ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek.⁶

W badaniu ostrej toksyczności przeprowadzonym na małpach, po podaniu doustnym pojedynczej dawki dazatynibu obserwowano krwotok skórny. Podobnych objawów nie stwierdzono jednak w badaniach z wielokrotnymi dawkami prowadzonych zarówno na małpach, jak i na szczurach.⁷

W badaniach prowadzonych na szczurach wykazano, że dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro oraz wydłużał czas krwawienia in vivo, jednak nie powodował samoistnych krwotoków.⁸

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro wskazywały na potencjalne działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinje’go, co sugerowało możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże w badaniach przeprowadzonych in vivo na małpach z zachowaną świadomością, którym podawano jednorazową dawkę dazatynibu, a zapis EKG monitorowano metodą telemetryczną, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w zapisie elektrokardiograficznym.⁹

Genotoksyczność i mutagenność

Przeprowadzone badania nie wykazały mutagenności dazatynibu w testach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie stwierdzono również genotoksyczności w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów.¹⁰

Należy jednak odnotować, że dazatynib wykazywał działanie klastogenne (zdolność do wywoływania uszkodzeń chromosomów) in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO).¹¹

Wpływ na rozród i rozwój embrionalno-płodowy

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego przeprowadzonych na szczurach, dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednak w dawkach zbliżonych do stosowanych u ludzi, lek indukował obumieranie płodów.¹²

W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego zaobserwowano, że dazatynib powodował:

• obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów
• zmiany kośćca płodu u szczurów i królików

Co szczególnie istotne, zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹³

Immunosupresja i fototoksyczność

W badaniach na myszach wykazano, że dazatynib powodował immunosupresję zależną od dawki. Co istotne, efekt ten można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.¹⁴

W badaniach in vitro przeprowadzonych na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Jednakże w badaniach in vivo prowadzonych na bezwłosych samicach myszy, którym jednorazowo podawano dawki powodujące narażenie do 3 razy większe niż występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹⁵

Ocena potencjału rakotwórczego

Potencjał rakotwórczy dazatynibu oceniano w dwuletnim badaniu przeprowadzonym na szczurach, którym podawano lek doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg mc. na dobę (co odpowiada 0,24; 0,79 oraz 2,37 mg/kg mc. na dobę produktu Daruph).¹⁶

Najwyższa zastosowana dawka wiązała się z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej dazatynibu z zalecanego zakresu wynoszącego od 100 mg do 140 mg na dobę (co odpowiada 79-111 mg produktu Daruph).¹⁷

W badaniu tym zaobserwowano:

• statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Należy podkreślić, że znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane i wymaga dalszej oceny.¹⁸