Właściwości farmakokinetyczne
Daruph 63 mg

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały kompleksowo ocenione w badaniach obejmujących 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych parametrów farmakokinetycznych leku.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu. Zwiększenie ekspozycji na lek (AUC) jest w przybliżeniu proporcjonalne do zwiększenia dawki Daruph w zakresie od 16 mg do 111 mg. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosi około 5-6 godzin.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność leku jest obecność pokarmu. Badania u zdrowych ochotników wykazały, że podanie jednorazowej dawki 111 mg Daruph 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym powoduje 11% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Chociaż wpływ pożywienia na ekspozycję nie jest klinicznie istotny, warto odnotować, że zmienność ekspozycji jest większa w przypadku podawania na czczo (38% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem wysokotłuszczowym (24% CV).³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów wykazała, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu z powodu zmienności osobniczej w biodostępności i wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Co istotne, nie oczekuje się, aby losowa zmienność ekspozycji wpływała na wartość łącznej ekspozycji oraz skuteczność lub bezpieczeństwo terapii.⁴

Dystrybucja

Dazatynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 L, przy współczynniku zmienności CV% 93%. Tak wysoka wartość wskazuje na szerokie rozprowadzanie leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%.⁵

Metabolizm

Dazatynib podlega u ludzi intensywnemu metabolizmowi z udziałem wielu enzymów. W badaniach z użyciem znakowanego węglem [¹⁴C] dazatynibu podawanego zdrowym ochotnikom w dawce 100 mg (co odpowiada 79 mg Daruph), wykazano, że niezmieniony dazatynib stanowił 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu. Analizy stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywność oznaczana in vitro sugerują, że metabolity nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest izoenzym CYP3A4.⁶

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym kształtuje się na poziomie 363,8 L/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy czym 4% radioaktywności stwierdzano w moczu, a 85% w kale. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił jedynie 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, pozostałą część stanowiły metabolity.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu badano po podaniu jednorazowym u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 50 mg, odpowiadająca 40 mg Daruph) oraz u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 20 mg, odpowiadająca 16 mg Daruph). Wyniki porównano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg (odpowiadającą 55 mg Daruph) dazatynibu.⁸

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, po dostosowaniu do dawki 70 mg (55 mg Daruph), średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, również po dostosowaniu do dawki 70 mg (55 mg Daruph), średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

W zakresie wydalania nerkowego należy podkreślić, że dazatynib i jego metabolity są wydalane przez nerki w znikomym stopniu.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, z czego 72 pacjentów otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹¹

W badaniu farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz u 16 pacjentów z Ph+ ALL.¹²

Szczegółowe badania farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m² pc. (co odpowiada 47 – 95 mg/m² pc. Daruph) raz na dobę i od 50 do 110 mg/m² pc. (co odpowiada 40 – 87 mg/m² pc. Daruph) dwa razy na dobę. Połączone dane z dwóch badań wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany, ze średnią wartością Tmax obserwowaną po upływie od 0,5 do 6 godzin. Średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych.¹³

Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki – obserwowano zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży przy różnych poziomach dawkowania.¹⁴

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek w charakterystyce produktu leczniczego, powinno zapewnić podobną ekspozycję jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m² pc. (co odpowiada 47 mg/m² pc. Daruph). Dane te są istotne przy rozważaniu zmiany formy podania leku u pacjentów z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁵

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych dazatynibu