Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania darunawiru

Leczenie z zastosowaniem darunawiru wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko dla pacjenta. Mimo że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia HIV drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. W związku z tym należy bezwzględnie przestrzegać krajowych wytycznych dotyczących środków ostrożności zapobiegających dalszemu zakażeniu¹.

Zasady stosowania i monitorowanie terapii

Darunavir Synoptis (400 mg, 800 mg) należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, które poprawiają właściwości farmakokinetyczne leku. Dodatkowo, darunawir musi być stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru, gdyż ich dawkowania nie należy modyfikować – zwiększenie dawki rytonawiru powyżej zalecanej nie wpływa istotnie na stężenie darunawiru w organizmie².

Zaleca się regularną ocenę odpowiedzi wirologicznej pacjenta. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy przeprowadzić badania oporności wirusa. Warto pamiętać, że darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1, a stopień tego wiązania zależy od stężenia i wysycenia wiązań, co może prowadzić do wypierania innych leków z wiązań z tym białkiem³.

Dawkowanie u pacjentów leczonych wcześniej

Schemat dawkowania darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę nie jest zalecany u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, jeśli występuje:

• jedna lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir⁴
• wiremia HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/mL⁵
• liczba komórek CD4+ <100 x 10⁶/L⁶

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B⁷.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności w tej populacji⁸.

Stosowanie w ciąży

W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Szczególną ostrożność należy zachować u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir⁹.

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg przyjmowanych raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży prowadzi do znacznego zmniejszenia ekspozycji na darunawir – stężenia Cmin zmniejszają się o około 90%. Obniżone stężenie kobicystatu może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych darunawiru, co wiąże się z ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Z tego powodu¹⁰:

• nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży¹¹
• u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia¹²
• jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru¹³

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku. W tej grupie pacjentów częściej występuje obniżona czynność wątroby, choroby współistniejące oraz stosowane są inne rodzaje leczenia, co może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii¹⁴.

Reakcje niepożądane dermatologiczne

Podczas stosowania darunawiru mogą wystąpić ciężkie reakcje skórne. W trakcie badań klinicznych darunawiru/rytonawiru (grupa 3063 pacjentów) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogła towarzyszyć gorączka i/lub zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi¹⁵.

Rzadko obserwowano:

• zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi) – <0,1% przypadków¹⁶
• zespół Stevensa-Johnsona – <0,1% przypadków¹⁷

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano również przypadki:

• martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka¹⁸
• ostrej uogólnionej osutki krostkowej¹⁹

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru. Do objawów tych zalicza się:

• ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką²⁰
• ogólne złe samopoczucie, zmęczenie²¹
• bóle mięśni lub stawów²²
• pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej²³
• zapalenie spojówek²⁴
• zapalenie wątroby²⁵
• eozynofilię²⁶

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir, w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru²⁷.

Warto podkreślić, że darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe, dlatego należy zachować ostrożność podczas jego stosowania u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy²⁸.

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania darunawiru obserwowano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W badaniach klinicznych darunawiru/rytonawiru (grupa 3063 pacjentów) u 0,5% osób otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru wystąpiło zapalenie wątroby²⁹.

Szczególne ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych, występuje u pacjentów z:

• wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby³⁰
• przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C³¹

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych³².

Monitorowanie funkcji wątroby

Przed rozpoczęciem terapii darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne i monitorować pacjentów w trakcie leczenia³³.

Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, u pacjentów z:

• współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby³⁴
• marskością wątroby³⁵
• podwyższoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia³⁶

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i/lub objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia³⁷.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby, dlatego podawanie darunawiru jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego³⁸.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej³⁹.

Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących stosowania darunawiru/kobicystatu u tych pacjentów⁴⁰.

Należy pamiętać, że kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Należy to uwzględnić przy podawaniu darunawiru z kobicystatem pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się do dostosowania dawek jednocześnie podawanych leków⁴¹.

Brak wystarczających danych do oceny, czy jednoczesne podawanie fumaranu dyzoproksylu tenofowiru i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi fumaran dyzoproksylu tenofowiru bez kobicystatu⁴².

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (PI) istnieją zgłoszenia o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień podczas stosowania darunawiru⁴³.

Parametry metaboliczne i zmiany masy ciała

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być związane zarówno z opanowaniem choroby, jak i stylem życia pacjenta. W przypadku lipidów istnieją dowody na związek tych zmian z leczeniem, natomiast w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem przeciwretrowirusowym⁴⁴.

W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób⁴⁵.

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa i obejmuje m.in. leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji czy podwyższony wskaźnik masy ciała (BMI). Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności skonsultowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się⁴⁶.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić odczyn zapalny na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, prowadząc do poważnych zaburzeń klinicznych lub nasilenia objawów. Tego typu reakcje obserwowano zwykle w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu terapii CART⁴⁷.

Przykłady takich reakcji to:

• cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki⁴⁸
• uogólnione i/lub miejscowe zakażenia wywołane prątkami⁴⁹
• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii)⁵⁰

Wszystkie objawy stanu zapalnego wymagają przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia⁵¹.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano również reaktywację wirusów opryszczki i półpaśca⁵².

W przebiegu reaktywacji immunologicznej mogą wystąpić także choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas do ich wystąpienia jest zmienny, a zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia⁵³.

Interakcje z innymi lekami

Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych, dlatego skutki jednoczesnego stosowania z innymi lekami mogą być niedoszacowane. Zaleca się kliniczny monitoring bezpieczeństwa stosowania⁵⁴.

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności od zastosowanego wzmacniacza farmakokinetycznego (rytonawir lub kobicystat):

• Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A:
  • przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu z silnymi induktorami CYP3A⁵⁵
  • nie zaleca się jednoczesnego stosowania ze słabymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A⁵⁶

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru lub darunawiru/kobicystatu z następującymi lekami:

• lopinawir/rytonawir⁵⁷
• ryfampicyna⁵⁸
• produkty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)⁵⁹

W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie wywiera działania indukującego na enzymy czy białka transportowe. W przypadku zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia, zwłaszcza jeśli dawki jakiegokolwiek jednocześnie stosowanego leku były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku⁶⁰.

Skojarzenie efawirenzu z darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem, należy zastosować schemat Darunavir Synoptis/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę⁶¹.

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny-P (P-gp)⁶².

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować reakcje alergiczne⁶³.

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego⁶⁴.

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg zawierają glikol propylenowy (E1520):

• Tabletki 400 mg – 55,55 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce⁶⁵
• Tabletki 800 mg – 111,1 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce⁶⁶