Właściwości farmakokinetyczne
Darunavir Synoptis 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Charakterystyka farmakokinetyczna darunawiru, stosowanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem, została dokładnie przebadana zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów zakażonych HIV-1. Obserwacje wykazały wyższą ekspozycję na darunawir u pacjentów z HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi, co można tłumaczyć zwiększonym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) u osób zakażonych, prowadzącym do większego wiązania leku z białkami osocza i w konsekwencji wyższych stężeń w osoczu¹.

Metabolizm darunawiru zachodzi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A. Zarówno kobicystat, jak i rytonawir, jako inhibitory CYP3A, znacząco zwiększają stężenie darunawiru w osoczu².

Wchłanianie

Darunawir po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) przy jednoczesnym podaniu małych dawek rytonawiru jest osiągane zwykle po 2,5-4 godzinach³.

Biodostępność bezwzględna po podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%. Wartość ta wzrasta do około 82% w obecności rytonawiru (100 mg) stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity efekt wzmacniający rytonawiru powoduje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir⁴.

Dla optymalizacji wchłaniania, tabletki Darunavir Synoptis należy przyjmować z pokarmem, w obecności kobicystatu lub rytonawiru, ponieważ podanie na czczo skutkuje niższą biodostępnością. Rodzaj pokarmu nie ma znaczącego wpływu na ekspozycję⁵.

Dystrybucja

Darunawir w znacznym stopniu (około 95%) wiąże się z białkami osocza, w szczególności z kwaśną glikoproteiną α1. Objętość dystrybucji samego darunawiru po podaniu dożylnym wynosi 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i zwiększa się do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę⁶.

Metabolizm

Badania in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że darunawir podlega głównie procesowi utleniania. Lek jest metabolizowany w znacznym stopniu w wątrobie, niemal wyłącznie przez izoenzym CYP3A4⁷.

W badaniach z użyciem znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (dawka 400/100 mg) u zdrowych ochotników stwierdzono, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim zidentyfikowano co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, przy czym każdy z nich wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir względem szczepu dzikiego wirusa HIV⁸.

Eliminacja

Po podaniu znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (dawka 400/100 mg), w moczu i kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki ¹⁴C darunawiru. W postaci niezmienionej wydala się w moczu i kale odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki⁹.

Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru przy jednoczesnym podawaniu rytonawiru wynosi około 15 godzin. Klirens wewnątrznaczyniowy darunawiru stosowanego indywidualnie (150 mg) oraz w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 L/godz. i 5,9 L/godz.¹⁰.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem u dzieci i młodzieży wykazały, że dawkowanie oparte na masie ciała prowadzi do ekspozycji porównywalnych z tymi obserwowanymi u dorosłych. Ocenę przeprowadzono w kilku grupach wiekowych:

• U 74 dzieci w wieku 6-17 lat i masie ciała ≥20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, dawki darunawiru/rytonawiru podawane dwa razy na dobę prowadziły do ekspozycji porównywalnej z dorosłymi otrzymującymi dawkę 600/100 mg dwa razy na dobę¹¹.
• U 14 dzieci w wieku 3 do <6 lat i masie ciała 15 kg do <20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, dawki darunawiru/rytonawiru podawane dwa razy na dobę również zapewniały porównywalną biodostępność jak u dorosłych¹².
• U 12 pacjentów w wieku 12 do <18 lat i masie ciała ≥40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, dawkowanie darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę prowadziło do ekspozycji porównywalnych z dorosłymi otrzymującymi ten sam schemat¹³.

W oparciu o dane farmakokinetyczne i modelowanie, opracowano schematy dawkowania raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała ≥15 kg, niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub poddawanych wcześniej terapii, ale bez mutacji DRV-RAM* i z wiremią HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml oraz liczbą komórek CD4+ ≥100 x 10⁶/L¹⁴.

* Mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V¹⁵.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyczna w populacji osób zakażonych HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w grupie wiekowej od 18 do 75 lat. Należy jednak zaznaczyć, że dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów powyżej 65 roku życia¹⁶.

Płeć

Analiza farmakokinetyczna wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (o 16,8%) u kobiet zakażonych HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma jednak znaczenia klinicznego¹⁷.

Zaburzenia czynności nerek

Badania z użyciem znakowanego ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wykazały, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej¹⁸.

Analiza farmakokinetyczna populacyjna wykazała, że u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 mL/min) farmakokinetyka darunawiru nie zmienia się istotnie. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających działanie darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek¹⁹.

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami u osób zdrowych²⁰.

Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby²¹.

Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był dotychczas badany²².

Ciąża i połóg

W badaniach u kobiet w ciąży i w połogu stwierdzono, że ekspozycja na całkowity darunawir podczas podawania darunawiru/rytonawiru zarówno w schemacie 600/100 mg dwa razy na dobę, jak i 800/100 mg raz na dobę, była ogólnie mniejsza podczas ciąży niż w połogu. Jednak dla niezwiązanego (czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się podczas ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, co wynika ze zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w tym okresie²³.

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu do połogu. W trzecim trymestrze ciąży wartości te były odpowiednio o 19% i 17% mniejsze oraz o 2% większe w porównaniu do połogu²⁴.

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu do połogu. W trzecim trymestrze wartości te były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze w porównaniu do połogu²⁵.

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800/150 mg podawanych raz na dobę w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących ten schemat w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 49%, 56% i 92% mniejsze w porównaniu do połogu; podczas trzeciego trymestru ciąży wartości te były odpowiednio o 37%, 50% i 89% mniejsze²⁶.

Wolna frakcja darunawiru również była znacznie zmniejszona, ze stężeniami Cmin mniejszymi o około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat wynikające z indukcji enzymów związanej z ciążą²⁷.

Ekspozycja na kobicystat była znacząco obniżona podczas ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia farmakokinetycznego darunawiru. W trakcie drugiego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin kobicystatu były odpowiednio o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W trakcie trzeciego trymestru parametry te były odpowiednio o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem²⁸.