Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa daptomycyny

Dane przedkliniczne dotyczące daptomycyny obejmują szereg badań toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu na układ mięśniowy, nerwowy oraz oceny potencjału genotoksycznego i reprodukcyjnego. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Podawanie daptomycyny w badaniach przedklinicznych powodowało znikome do łagodnych zmiany degeneracyjno/regeneracyjne w mięśniach szkieletowych u szczurów i psów. Zmiany mikroskopowe w tkance mięśniowej były minimalne, obejmując zaledwie około 0,05% włókienek mięśniowych. Przy większych dawkach obserwowano towarzyszący tym zmianom wzrost aktywności kinazy kreatynowej (CPK). Co istotne, nie stwierdzono występowania zwłóknień ani rabdomiolizy. Wszystkie obserwowane zmiany w mięśniach, włączając w to zmiany mikroskopowe, były całkowicie odwracalne w okresie od 1 do 3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania leku.²

Wartość LOEL (najmniejsze stężenie, przy którym obserwowano miopatię) u szczurów i psów była od 0,8 do 2,3 razy większa od stężenia leczniczego u ludzi, wynoszącego 6 mg/kg mc. podawanego w 30-minutowej infuzji dożylnej pacjentom z prawidłową czynnością nerek. Ze względu na podobną farmakokinetykę, margines bezpieczeństwa dla różnych metod podawania jest bardzo zbliżony.³

Interesującym odkryciem w badaniach na psach było stwierdzenie, że miopatia mięśni szkieletowych występowała z mniejszym nasileniem przy podawaniu leku raz na dobę, w porównaniu do podawania takiej samej dawki dobowej w dawkach podzielonych. Wskazuje to na istotną zależność między częstotliwością dawkowania a występowaniem objawów miopatii u zwierząt.⁴

Wpływ na układ nerwowy

U dorosłych psów i szczurów obserwowano działanie daptomycyny na nerwy obwodowe, jednak wyłącznie podczas stosowania dawek większych niż te powodujące zmiany w mięśniach szkieletowych. Działanie to było zależne głównie od maksymalnego stężenia leku w osoczu krwi (Cmax). Obserwowane zmiany w nerwach obwodowych obejmowały znikomą do lekkiej degenerację aksonów, której często towarzyszyły zmiany czynnościowe. Istotne jest, że zarówno zmiany mikroskopowe, jak i czynnościowe, ustępowały całkowicie w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.⁵

Margines bezpieczeństwa dla działania na nerwy obwodowe, określony na podstawie porównania stężenia maksymalnego (Cmax), przy którym nie obserwowano tego działania (NOEL – No Observed Effect Level), z Cmax występującym po podaniu 6 mg/kg mc. w 30-minutowej infuzji dożylnej raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością nerek, wynosił odpowiednio 8-krotność dla szczurów i 6-krotność dla psów.⁶

Badania mechanizmu toksyczności

Wyniki badań in vitro oraz niektórych badań in vivo nad mechanizmem toksycznego działania daptomycyny na mięśnie wskazują, że błona komórkowa różnorodnych komórek mięśni spontanicznie kurczących się jest głównym miejscem toksycznego działania leku. Mimo intensywnych badań, nie zidentyfikowano konkretnego składnika powierzchni komórek, na który bezpośrednio oddziałuje daptomycyna. W trakcie badań zaobserwowano utratę i/lub uszkodzenia mitochondriów, jednak rola i znaczenie tej obserwacji w całkowitej patologii nie zostały do końca wyjaśnione. Co ważne, zjawisko to nie wykazywało związku z wpływem leku na kurczliwość mięśni.⁷

Szczególna wrażliwość młodych osobników

Badania na młodych osobnikach psów wykazały istotne różnice w porównaniu do osobników dorosłych. Młode psy były bardziej podatne na uszkodzenia nerwów obwodowych niż na miopatię mięśni szkieletowych. U tych zwierząt uszkodzenia nerwów obwodowych i kręgowych występowały już po zastosowaniu dawek mniejszych niż dawki wywołujące toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe.⁸

U noworodków psów daptomycyna powodowała istotne klinicznie objawy, takie jak drgawki, sztywność mięśni kończyn oraz zaburzenia czynności kończyn. Przy dawkach ≥50 mg/kg mc./dobę objawy te wpływały na zmniejszenie masy ciała i ogólną kondycję organizmu, co wymagało wcześniejszego przerwania leczenia w grupach otrzymujących takie dawkowanie. Przy mniejszych dawkach (25 mg/kg mc./dobę) obserwowano łagodne i przemijające objawy kliniczne, takie jak drgawki oraz pojedynczy przypadek sztywności mięśni, bez wpływu na masę ciała.⁹

Interesującym jest fakt, że w przypadku stosowania wszystkich dawek nie stwierdzono korelacji między występowaniem zmian histopatologicznych w tkankach układu nerwowego (zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego) czy w mięśniach szkieletowych a obserwowanymi objawami klinicznymi. W związku z tym mechanizm i znaczenie kliniczne tych działań niepożądanych pozostaje niewyjaśnione.¹⁰

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W przeprowadzonych badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazano wpływu daptomycyny na płodność ani na rozwój embrionalno-płodowy lub pourodzeniowy. Jednakże stwierdzono, że daptomycyna może przenikać przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura. Nie przeprowadzono badań oceniających przenikanie daptomycyny do mleka karmiących samic.¹¹

Ocena potencjału genotoksycznego i karcynogennego

Nie przeprowadzono długotrwałych badań nad karcynogennością daptomycyny u gryzoni. Wykonane zostały natomiast liczne testy oceniające potencjał genotoksyczny leku. Na podstawie zestawu testów genotoksyczności przeprowadzonych zarówno in vivo, jak i in vitro, stwierdzono, że daptomycyna nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego.¹²