Właściwości farmakokinetyczne
Daptomycin Accord Healthcare 500 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki daptomycyny

Daptomycyna jest antybiotykiem peptydowym stosowanym w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie. Charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który określa jej zachowanie w organizmie po podaniu. Farmakokinetyka daptomycyny jest w zasadzie liniowa i niezależna od czasu przy stosowaniu dawek od 4 do 12 mg/kg mc., podawanych w 30-minutowej infuzji dożylnej przez okres do 14 dni. Stan równowagi stężeń występuje już po podaniu trzeciej dawki leku.¹

Przy podawaniu daptomycyny w formie 2-minutowego wstrzyknięcia dożylnego również wykazano proporcjonalną farmakokinetykę dawki w zatwierdzonym zakresie dawek terapeutycznych od 4 do 6 mg/kg mc. Badania porównawcze wykazały porównywalną ekspozycję (AUC i Cmax) niezależnie od metody podania – czy to w 30-minutowej infuzji, czy 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym.²

Istotnym aspektem farmakokinetyki daptomycyny jest jej minimalne wchłanianie z przewodu pokarmowego, co zostało potwierdzone w badaniach na zwierzętach. Oznacza to, że daptomycyna musi być podawana drogą pozajelitową.³

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Dystrybucja leku w organizmie

Objętość dystrybucji daptomycyny w stanie równowagi wynosi około 0,1 l/kg mc. u zdrowych dorosłych pacjentów i jest niezależna od wielkości dawki. Ta stosunkowo niska wartość wskazuje, że lek pozostaje głównie w przestrzeni pozakomórkowej i w osoczu. Badania nad rozmieszczeniem leku w tkankach szczurów wykazały, że daptomycyna po podaniu zarówno pojedynczym, jak i wielokrotnym jedynie w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową.⁴

Daptomycyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Wiązanie z białkami ma charakter odwracalny i jest niezależne od stężenia leku. Zarówno u zdrowych dorosłych ochotników, jak i u pacjentów leczonych daptomycyną, w tym również u osób z zaburzeniami czynności nerek, lek wiąże się z białkami osocza średnio w 90%.⁵

Metabolizm daptomycyny

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat metabolizmu daptomycyny. Wykazano, że lek nie jest metabolizowany przez mikrosomy wątroby człowieka. Ponadto daptomycyna nie wykazuje zdolności do hamowania ani indukowania aktywności kluczowych izoenzymów cytochromu P450, w tym: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Na podstawie tych obserwacji można stwierdzić, że mało prawdopodobne jest, aby daptomycyna hamowała lub indukowała metabolizm innych leków przetwarzanych przez układ cytochromu P450.⁶

W badaniach z użyciem daptomycyny znakowanej izotopem ¹⁴C przeprowadzonych u zdrowych osób dorosłych, zaobserwowano, że radioaktywność osocza była porównywalna do stężenia wyznaczonego w badaniach mikrobiologicznych. W moczu wykryto nieaktywne metabolity daptomycyny, co stwierdzono na podstawie różnicy między całkowitym stężeniem substancji radioaktywnych a stężeniem substancji czynnych mikrobiologicznie.⁷

W dodatkowym badaniu nie wykryto metabolitów daptomycyny w osoczu, natomiast w moczu stwierdzono obecność niewielkich ilości trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania oraz jednego niezidentyfikowanego związku. Miejsce, w którym przebiega metabolizm daptomycyny, nie zostało dotychczas dokładnie określone.⁸

Eliminacja daptomycyny

Daptomycyna jest eliminowana z organizmu głównie przez nerki. Przeprowadzono badania z jednoczesnym podawaniem probenecydu i daptomycyny, które wykazały brak wpływu na farmakokinetykę daptomycyny u ludzi. Sugeruje to znikomą kanalikową sekrecję daptomycyny lub jej całkowity brak.⁹

Po podaniu dożylnym daptomycyny, klirens leku z osocza wynosi od 7 do 9 mL/h/kg mc., natomiast klirens nerkowy mieści się w zakresie od 4 do 7 mL/h/kg mc.¹⁰

Badania bilansowe z wykorzystaniem daptomycyny znakowanej radioizotopowo dostarczyły cennych informacji na temat dróg eliminacji leku. Około 78% podanej dawki (wyrażonej jako całkowita radioaktywność) wykryto w moczu, przy czym niezmieniona daptomycyna stanowiła około 50% całkowitej dawki. Z kolei w kale stwierdzono obecność około 5% podanego znacznika.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny w ciągu 30 minut zaobserwowano istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu do zdrowych młodych pacjentów (18-30 lat). Średni całkowity klirens daptomycyny zmniejszył się o około 35%, a średnie AUC0-∞ zwiększyło się o około 58%. Nie stwierdzono natomiast różnic w wartościach Cmax.¹²

Obserwowane różnice w farmakokinetyce daptomycyny w tej grupie pacjentów wynikają najprawdopodobniej ze zmniejszenia czynności nerek, typowego dla osób w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta, należy natomiast ocenić czynność nerek i odpowiednio zmodyfikować dawkowanie w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek.¹³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży oceniano w trzech różnych badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki leku. Badania te dostarczyły informacji na temat różnic w parametrach farmakokinetycznych w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych.¹⁴

U młodzieży (12-17 lat) z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi, która otrzymała pojedynczą dawkę 4 mg/kg mc. daptomycyny, całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała oraz okres półtrwania w fazie eliminacji były podobne do wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych.¹⁵

U dzieci w wieku 7-11 lat z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi, którym podano pojedynczą dawkę 4 mg/kg mc. daptomycyny, całkowity klirens leku był większy niż u młodzieży, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy.¹⁶

Badania przeprowadzone u dzieci w wieku 2-6 lat, którym podano pojedyncze dawki 4, 8 lub 10 mg/kg mc. daptomycyny, wykazały podobny klirens całkowity i okres półtrwania w fazie eliminacji niezależnie od dawki. Jednocześnie w porównaniu z grupą młodzieży, klirens całkowity był większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy.¹⁷

U dzieci w wieku 13-24 miesięcy po podaniu pojedynczej dawki 6 mg/kg mc. daptomycyny, wartości klirensu i okresu półtrwania w fazie eliminacji były podobne do wartości obserwowanych u dzieci w wieku 2-6 lat, które otrzymały pojedynczą dawkę 4-10 mg/kg mc.¹⁸

Wyniki tych badań wskazują, że ekspozycja na daptomycynę (AUC) u dzieci i młodzieży we wszystkich badanych grupach wiekowych jest ogólnie mniejsza niż u osób dorosłych otrzymujących porównywalne dawki leku.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci z cSSTI

W ramach badania 4. fazy (DAP-PEDS-07-03) oceniono bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży (1-17 lat) z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI) wywołanymi przez drobnoustroje Gram-dodatnie.²⁰

Po podaniu dawek wielokrotnych, ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z cSSTI po podawaniu dawki 4 mg/kg mc. raz na dobę.²¹

^a Dostępne pojedyncze wartości, ponieważ zaledwie od dwóch pacjentów w tej grupie wiekowej pobrano próbki do badań farmakokinetycznych umożliwiających analizę farmakokinetyczną; wartości AUC, pozornego okresu półtrwania t_1/2 oraz CL/mc. można było określić tylko u jednego z tych dwóch pacjentów.

^b Analiza właściwości farmakokinetycznych została przeprowadzona na podstawie zbiorczego profilu farmakokinetycznego ze średnimi stężeniami dla wszystkich pacjentów w danym punkcie czasowym.

Farmakokinetyka u dzieci z SAB

W ramach badania 4. fazy (DAP-PEDBAC-11-02) oceniono bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży (1-17 lat) z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (SAB).²²

Po podaniu dawek wielokrotnych, ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami obserwowanymi u pacjentów dorosłych z SAB, którym podawano lek w dawce 6 mg/kg mc. raz na dobę.²³

* Średnią wartość (odchylenie standardowe) obliczono dla pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, ponieważ do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. Symulacja z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wartości AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym) dla daptomycyny u dzieci w wieku od 1 do < 2 lat otrzymujących 12 mg/kg mc. raz na dobę byłyby porównywalne do wartości obserwowanych dla dorosłych pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. raz na dobę.

Otyłość

U osób z nadwagą (wskaźnik masy ciała BMI 25-40 kg/m²) zaobserwowano zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na daptomycynę (AUC) o około 28% w porównaniu do osób bez nadwagi. U osób ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m²) ekspozycja była zwiększona jeszcze bardziej – o 42%. Pomimo tych różnic, nie ma konieczności dostosowywania dawki leku wyłącznie ze względu na stopień otyłości pacjenta. ^{40 kg/m²) o 42%. Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości.”>24}

Płeć

W badaniach farmakokinetycznych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych daptomycyny w zależności od płci badanych osób.²⁵

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, którym podano pojedynczą dawkę daptomycyny 4 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w formie 30-minutowej infuzji dożylnej, zaobserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu (Cl) daptomycyny oraz zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC). Zmiany te wynikały z pogorszenia czynności nerek, co przekładało się na zmniejszenie klirensu kreatyniny.²⁶

Dane farmakokinetyczne oraz modele wykazały, że u dorosłych pacjentów, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, wartość AUC daptomycyny w pierwszym dniu po podaniu dawki 6 mg/kg jest około 2 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących tę samą dawkę. W drugim dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u pacjentów dializowanych, wartość AUC daptomycyny była w przybliżeniu 1,3 razy większa niż po drugiej dawce 6 mg/kg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁷

Na podstawie tych obserwacji zaleca się, aby dorośli pacjenci dializowani (hemodializa lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa) otrzymywali daptomycynę raz na 48 godzin w dawce dostosowanej do rodzaju leczonego zakażenia.²⁸

Należy zaznaczyć, że nie określono dotychczas schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.²⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka daptomycyny nie ulega zmianie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała. Dlatego nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.³⁰

Dotychczas nie przeprowadzono badań farmakokinetyki daptomycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Child-Pugh).³¹