Wprowadzenie do działań niepożądanych leku Daptomycin Accord Healthcare

Daptomycyna to antybiotyk stosowany w leczeniu skomplikowanych zakażeń skóry i tkanek miękkich oraz bakteriemii. Podczas stosowania Daptomycin Accord Healthcare, podobnie jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych, mogą wystąpić działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa daptomycyny na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu

Badania kliniczne daptomycyny objęły 2011 osób dorosłych oraz 372 pacjentów pediatrycznych. Wśród pacjentów dorosłych, 1221 osób otrzymywało dawkę dobową 4 mg/kg mc. (1108 pacjentów i 113 zdrowych ochotników), a 460 osób otrzymywało dawkę dobową 6 mg/kg mc. (304 pacjentów i 156 zdrowych ochotników). W populacji pediatrycznej, 61 pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę, a 311 pacjentów otrzymało dawki zgodnie ze schematem dawkowania dla powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich (cSSTI) lub bakteriemii gronkowcowej (SAB), w zakresie od 4 mg/kg mc. do 12 mg/kg mc. na dobę.²

Częstość występowania działań niepożądanych, które w ocenie badaczy były związane, prawdopodobnie związane lub na pewno związane z zastosowanym produktem leczniczym, była podobna dla daptomycyny i produktów porównawczych.³

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, występujących często (≥ 1/100 do < 1/10), należą:

• Zakażenia: zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, kandydozy
• Zaburzenia krwi: niedokrwistość
• Zaburzenia psychiczne: niepokój, bezsenność
• Zaburzenia neurologiczne: zawroty głowy, ból głowy
• Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: ból żołądkowo-jelitowy i ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, wiatry, wzdęcia i rozdęcie
• Nieprawidłowe wyniki badań wątrobowych: zwiększona aktywność AlAT, AspAT lub ALP
• Zaburzenia skórne: wysypka, świąd
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: ból kończyn, zwiększona aktywność CPK w surowicy
• Reakcje ogólne: odczyn w miejscu infuzji, gorączka, osłabienie

⁴

Poważne działania niepożądane

Rzadziej zgłaszane, ale cięższe działania niepożądane obejmują:

• Reakcje nadwrażliwości – mogą objawiać się jako obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne
• Eozynofilowe zapalenie płuc – sporadycznie objawiające się jako rozwijające się zapalenie płuc
• Wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) – poważny zespół nadwrażliwości
• Rabdomioliza – rozpad mięśni prążkowanych potencjalnie zagrażający życiu

⁵

Szczegółowa tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane w okresie obejmującym leczenie i po zakończeniu leczenia, uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁶

* Na podstawie doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o nieznanej wielkości, nie jest możliwe wiarygodne określenie ich częstości występowania, a zatem określona jest jako częstość nieznana.

** Patrz dodatkowe informacje w części dotyczącej szczególnych działań niepożądanych.

¹ Dokładna częstość występowania eozynofilowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniem daptomycyny jest nieznana, jak dotąd wskaźnik spontanicznego zgłaszania jest bardzo mały (< 1/10 000).

² W niektórych przypadkach miopatii obejmującej zwiększoną aktywność CPK i objawy ze strony mięśni, u pacjentów występowała także zwiększona aktywność aminotransferaz, prawdopodobnie związana z wpływem na mięśnie szkieletowe. Większość przypadków zwiększonej aktywności aminotransferaz miała toksyczność stopnia 1-3 i ustępowała po odstawieniu leku.

³ Jeśli dane kliniczne pacjentów były dostępne i można było dokonać oceny, około 50% przypadków występowało u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, o których wiadomo, że mogą powodować rabdomiolizę.

⁷

Szczegółowe informacje o wybranych działaniach niepożądanych

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) w surowicy może być związane z uszkodzeniem mięśni szkieletowych. W niektórych przypadkach miopatii z podwyższoną aktywnością CPK i objawami mięśniowymi, u pacjentów obserwowano również podwyższoną aktywność aminotransferaz, co prawdopodobnie wiąże się z wpływem na mięśnie szkieletowe. Większość przypadków zwiększonej aktywności aminotransferaz miała toksyczność stopnia 1-3 i ustępowała po odstawieniu leku.⁸

Rabdomioliza – poważne powikłanie związane z daptomycyną – występowała częściej u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek lub u osób przyjmujących leki, które mogą indukować to powikłanie. Analiza dostępnych danych klinicznych wykazała, że około 50% przypadków rabdomiolizy wystąpiło u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub u osób przyjmujących jednocześnie leki, które mogą powodować rabdomiolizę.⁹

Zaburzenia układu oddechowego

Eozynofilowe zapalenie płuc związane ze stosowaniem daptomycyny jest rzadkim, ale poważnym powikłaniem. Dokładna częstość występowania tego powikłania jest nieznana, jednak wskaźnik spontanicznego zgłaszania jest bardzo niski (< 1/10 000). Objawy mogą obejmować postępujące zapalenie płuc z nasilającą się dusznością.¹⁰

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości na daptomycynę mogą obejmować różnorodne objawy, w tym:

• Obrzęk naczynioruchowy
• Eozynofilię płucną
• Uczucie obrzęku jamy ustnej i gardła
• Reakcje anafilaktyczne
• Reakcje na infuzję, w tym: tachykardię, świszczący oddech, gorączkę, dreszcze, uderzenia gorąca, zawroty głowy, omdlenia i metaliczny posmak w ustach

Szczególną formą reakcji nadwrażliwości jest wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), która może przebiegać jako ciężkie, zagrażające życiu powikłanie.¹¹

Reakcje skórne

Ciężkie skórne działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania daptomycyny obejmują:

• Ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP) – charakteryzującą się nagłym wystąpieniem licznych, drobnych, niezapalnych krostek na podłożu rumieniowym
• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksyczną nekrolizę naskórka (TEN) – poważne, potencjalnie zagrażające życiu reakcje skórne z wysypką pęcherzykowo-pęcherzową i zajęciem błon śluzowych

¹²

Zaburzenia nerek

Podczas leczenia daptomycyną zgłaszano przypadki zaburzeń czynności nerek, w tym częściowej i całkowitej niewydolności nerek oraz zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano również przypadki cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek (TIN).¹³

Bezpieczeństwo różnych dróg podania

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania daptomycyny podawanej w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym pochodzą z dwóch badań farmakokinetycznych z udziałem zdrowych dorosłych ochotników. Wyniki wskazują, że zarówno 2-minutowe wstrzyknięcie dożylne, jak i 30-minutowa infuzja dożylna charakteryzują się podobnym profilem bezpieczeństwa i tolerancji. Nie stwierdzono istotnych różnic w miejscowej tolerancji ani w rodzaju i częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy tymi dwoma sposobami podania.¹⁴

Monitorowanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁵

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu za produkt Daptomycin Accord Healthcare.¹⁶