Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylat jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, stanowiącego czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Dabigatran etexilate +pharma wynosi około 6,5%.¹

Profil wchłaniania

U zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu po doustnym podaniu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, osiągając wartość maksymalną (Cmax) w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

W okresie pooperacyjnym wchłanianie dabigatranu eteksylanu jest stosunkowo powolne w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu i brakiem wysokich wartości maksymalnych. Lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania ze względu na wpływ takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego. Badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce głównie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran wchłania się szybciej, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 2 godzinach od podania.³

Spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 2 godziny.⁴

Wartości Cmax i AUC są proporcjonalne do dawki leku.⁵

Istotną informacją dotyczącą postaci farmaceutycznej jest fakt, że przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) może spowodować zwiększenie biodostępności o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu do preparatu w nienaruszonych kapsułkach. Dlatego konieczne jest zachowanie integralności kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁶

Dystrybucja dabigatranu

Dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w niewielkim stopniu (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 l, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową substancji czynnej.⁷

Metabolizm dabigatranu

Badania z użyciem dabigatranu znakowanego radioaktywnie wykazały, że po podaniu dożylnym lek wydala się głównie z moczem (85%) i w mniejszym stopniu z kałem (6%). Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁸

Dabigatran podlega sprzęganiu z powstawaniem farmakologicznie czynnych acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity były wykrywalne jedynie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁹

Dabigatran jest wydalany przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹⁰

Eliminacja dabigatranu

Stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszają się dwuwykładniczo, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od dawki, natomiast ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych dabigatranu. W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (wyrażony jako AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu był około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 ml/min) w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek.¹²

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek.¹³

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 ml/min) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, uzyskano średnią geometryczną minimalnego stężenia (mierzonego przed podaniem kolejnej dawki) wynoszącą 155 ng/ml (gCV 76,9%) oraz średnią geometryczną maksymalnego stężenia (mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki) wynoszącą 202 ng/ml (gCV 70,6%).¹⁴

W badaniu z udziałem 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków, oceniono możliwość eliminacji dabigatranu za pomocą hemodializy. Podczas 4-godzinnej dializy przy tempie przepływu dializatu 700 ml/min i przepływie krwi 200 ml/min lub 350-390 ml/min, usunięto 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji była proporcjonalna do tempa przepływu krwi do wartości 300 ml/min. Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszało się jego działanie przeciwzakrzepowe, a sama dializa nie wpływała na stosunek PK/PD.¹⁵

W badaniach klinicznych obserwowano również zależność parametrów farmakokinetycznych od funkcji nerek:

• W badaniu RE-LY mediana CrCL wynosiła 68,4 ml/min, a u 45,8% pacjentów CrCL wynosił >50-<80 ml/min. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 ml/min) mieli średnio 2,29-krotnie wyższe stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem dawki i 1,81-krotnie wyższe po podaniu dawki w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek (CrCL ≥80 ml/min). ^{50 – 16}
• W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 ml/min. U 21,7% pacjentów występowało łagodne zaburzenie czynności nerek (CrCL >50-<80 ml/min), a u 4,5% umiarkowane zaburzenie czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min). Stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było około 1,8-krotnie wyższe u pacjentów z łagodnym i 3,6-krotnie wyższe u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z CrCL >80 ml/min. Podobne wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II. ^{50 – 80 ml/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>17}
• W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediana CrCL wynosiła odpowiednio 99,0 ml/min i 99,7 ml/min. W badaniach tych u 22,9% i 22,5% pacjentów CrCL wynosił >50-<80 ml/min, a u 4,1% i 4,8% pacjentów CrCL wynosił 30-50 ml/min. ^{50 – 18}

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem osób w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, gdzie u pacjentów ≥75 lat obserwowano około 31% wyższe stężenia minimalne, a u pacjentów <65 lat około 22% niższe stężenia minimalne w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 a 75 lat.<sup data-drug="Dabigatran etexilate +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 19

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono istotnych zmian w całkowitym wpływie dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.²⁰

Wpływ masy ciała

U dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość uczestników badań (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, u których nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniach leku. Dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 21}

Wpływ płci

W badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentek płci żeńskiej całkowita ekspozycja na substancję czynną była o 40-50% większa niż u mężczyzn. U kobiet z migotaniem przedsionków średnie stężenie minimalne dabigatranu było około 30% wyższe niż u mężczyzn.²²

Różnice etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.²³

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania u dzieci i młodzieży prowadziło do ekspozycji porównywalnej z tą obserwowaną u dorosłych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Analiza zbiorcza danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 wykazała, że średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji na dabigatran wynosiła 53,9 ng/ml u dzieci w wieku 0-<2 lat, 63,0 ng/ml u dzieci w wieku 2-<12 lat oraz 99,1 ng/ml u młodzieży w wieku 12-<18 lat z ŻChZZ.<sup data-drug="Dabigatran etexilate +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160,108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 24

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie zaobserwowano interakcji pomiędzy dabigatranem eteksylanem a następującymi substancjami czynnymi:²⁵

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat białka transportowego P-glikoproteiny)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)