Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylat został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym, których wyniki dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u ludzi. Dane przedkliniczne opierają się na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badaniach genotoksyczności, które nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dabigatranu eteksylanu zaobserwowano efekty, które bezpośrednio wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego substancji aktywnej. Obserwowane skutki były związane z przeciwzakrzepowym mechanizmem działania dabigatranu, który prowadzi do nasilenia właściwości przeciwkrzepliwych.²

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po podaniu dawki 70 mg/kg, która jest 5-krotnie większa od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów.³

Toksyczność rozwojowa

W modelach zwierzęcych (szczury i króliki) zaobserwowano wpływ dabigatranu eteksylanu na rozwój płodów po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek. Dawki te były od 5 do 10 razy większe od całkowitego wpływu leku zawartego w osoczu na organizm u pacjentów. Toksyczność wyrażała się poprzez:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Zmniejszoną przeżywalność płodów
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów

Powyższe efekty były bezpośrednio skorelowane z toksycznością matczyną.⁴

Badania pre- i postnatalne

W badaniach oceniających wpływ dabigatranu eteksylanu w okresie pre- i postnatalnym zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic. Dawki te były 4-krotnie większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów.⁵

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono również badania toksyczności u młodych szczurów Han Wistar. Zaobserwowana umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie występowało u dorosłych zwierząt. Uznano, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z dwoma kluczowymi czynnikami:

• Nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu
• Siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego

Istotne jest, że dane z badania toksyczności u młodych osobników nie wykazały ani zwiększonej wrażliwości na toksyczność, ani specyficznej toksyczności ograniczonej tylko do młodych zwierząt.⁶

Potencjał rakotwórczy

Badania toksykologiczne obejmujące cały okres życia szczurów i myszy nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu. W badaniach tych stosowano maksymalne dawki do 200 mg/kg, nie obserwując przy tym żadnych oznak karcynogenezy.⁷

Wpływ na środowisko

Przeprowadzone badania wykazały, że dabigatran, będący czynną cząsteczką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku, co ma istotne znaczenie dla oceny długoterminowego wpływu substancji na ekosystem.⁸