Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan wchodzi w liczne klinicznie istotne interakcje z innymi lekami, które mogą wpływać na skuteczność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa tego leku przeciwzakrzepowego. Zrozumienie mechanizmów interakcji oraz ich konsekwencji klinicznych jest niezbędne do optymalizacji farmakoterapii i minimalizacji ryzyka działań niepożądanych.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp może prowadzić do zwiększonego stężenia osoczowego dabigatranu. W przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. Dla niektórych inhibitorów P-gp konieczne może być zmniejszenie dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-gp

Interakcje z inhibitorami P-gp są jednym z najważniejszych mechanizmów wpływających na stężenie dabigatranu w organizmie. W zależności od siły inhibicji, mogą one istotnie zwiększać ekspozycję na dabigatran, co wymaga dostosowania dawkowania lub jest przeciwwskazane.³

Leki przeciwwskazane z dabigatranem

Niektóre silne inhibitory P-gp są przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem ze względu na znaczne zwiększenie stężenia dabigatranu:⁴

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg raz na dobę.⁵
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu przy dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg.⁶
• Itrakonazol i cyklosporyna – na podstawie badań in vitro można oczekiwać efektu podobnego do ketokonazolu.⁷
• Glekaprewir i pibrentaswir – podawane w skojarzeniu w ustalonych dawkach zwiększają ekspozycję na dabigatran i mogą zwiększać ryzyko krwawienia.⁸

Inhibitory P-gp wymagające ostrożności

Niektóre inhibitory P-gp nie są przeciwwskazane, ale wymagają ostrożnego stosowania i monitorowania:

• Takrolimus – badania in vitro wskazują, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Ograniczone dane kliniczne wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory, jednak wymaga zachowania ostrożności.⁹
• Werapamil – jego wpływ na stężenie dabigatranu zależy od czasu podania i postaci farmaceutycznej:
  • Największy wzrost ekspozycji obserwowano, gdy werapamil o natychmiastowym uwalnianiu podano godzinę przed dabigatranem (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy).
  • Przy postaci o przedłużonym uwalnianiu obserwowano zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy.
  • Po wielokrotnym podaniu werapamilu ekspozycja na dabigatran wzrasta około 1,6 razy (Cmax) i 1,5 razy (AUC).
  • Przy podaniu werapamilu 2 godziny po dabigatranie nie obserwowano istotnych interakcji.¹⁰
• Amiodaron – zwiększa wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość interakcji może utrzymywać się przez kilka tygodni po jego odstawieniu.¹¹
• Chinidyna – zwiększa AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu o około 1,53 i 1,56 razy.¹²
• Klarytromycyna – powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.¹³
• Tikagrelor – wpływ na ekspozycję na dabigatran zależy od dawkowania i czasu podania:
  • Po jednoczesnym podaniu dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu (w stanie stacjonarnym) wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu wzrastają odpowiednio o 1,49 i 1,65 razy.
  • Gdy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru podawana jest 2 godziny po 110 mg dabigatranu, wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu jest mniejszy (odpowiednio 1,27 i 1,23 razy).
  • Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu zwiększa skorygowane wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 i 1,29 razy.¹⁴
• Pozakonazol – wykazuje pewne działanie hamujące P-gp, lecz nie został przebadany klinicznie. Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu.¹⁵

Induktory P-gp

Jednoczesne podawanie leków indukujących P-gp może prowadzić do zmniejszenia stężenia dabigatranu:

• Ryfampicyna – wcześniejsze podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejsza całkowite stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejsza się po zakończeniu leczenia ryfampicyną, a ekspozycja na dabigatran wraca do wartości referencyjnych po około 7 dniach.¹⁶
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina i fenytoina – mogą zmniejszać stężenia dabigatranu, należy unikać ich jednoczesnego stosowania.¹⁷

Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy, są substratami P-gp i mogą wpływać na P-gp (jako inhibitory lub induktory). Ponieważ ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem nie było badane, nie zaleca się ich jednoczesnego podawania.¹⁸

Inne interakcje

Digoksyna – nie zaobserwowano istotnych interakcji między dabigatranem a digoksyną. Podczas jednoczesnego podawania obu leków nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.¹⁹

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania dabigatranu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi. Takie skojarzenia mogą znacząco zwiększać ryzyko krwawienia.²⁰

Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY stwierdzono, że:

• Jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza.
• Jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych (ASA lub klopidogrel) zarówno z dabigatranem, jak i warfaryną średnio podwaja ryzyko poważnych krwawień.²¹

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²²

Szczegółowe interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi

Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu z poniższymi lekami należy uwzględnić następujące interakcje:²³

• NLPZ – w krótkotrwałym leczeniu bólu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Jednak podczas długotrwałego stosowania w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu, jak i warfaryny.²⁴
• Klopidogrel – u zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Jednak po zastosowaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.²⁵
• Kwas acetylosalicylowy (ASA) – zwiększa ryzyko krwawienia w zależności od dawki:
  • Skojarzone podawanie ASA z dabigatranem 150 mg 2 razy na dobę zwiększa ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% przy ASA 81 mg i do 24% przy ASA 325 mg.²⁶
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) – szczegółowych badań dotyczących jednoczesnego stosowania LMWH i dabigatranu nie przeprowadzono. Po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg/dobę) ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samego dabigatranu. Natomiast aktywność anty-FXa/FIIa była wyższa po podaniu dabigatranu z wcześniejszym leczeniem enoksaparyną, co przypisuje się efektowi przeniesienia leczenia enoksaparyną.²⁷

Interakcje z innymi grupami leków

Inne istotne klinicznie interakcje dabigatranu eteksylatu obejmują:²⁸

• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) – powodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich grupach leczonych.²⁹
• Leki wpływające na pH żołądka:
  • Pantoprazol – zmniejsza AUC dabigatranu o około 30%. Mimo to, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI) na skuteczność leczenia dabigatranem.³⁰
  • Ranitydyna – nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.³¹

Interakcje metaboliczne

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie wpływają na enzymy tego układu w badaniach in vitro. Dlatego nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi lekami.³²

Interakcje dabigatranu eteksylatu z alkoholem

Interakcje dabigatranu z alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego. Jednak, opierając się na wiedzy farmakologicznej i danych dotyczących podobnych leków przeciwzakrzepowych, można wskazać potencjalne konsekwencje jednoczesnego stosowania:

Mechanizmy interakcji z alkoholem

Alkohol może wpływać na działanie dabigatranu poprzez:

• Działanie na układ krzepnięcia – spożycie alkoholu może nasilać efekt przeciwkrzepliwy dabigatranu, szczególnie przy większych ilościach, co może zwiększać ryzyko krwawień
• Wpływ na wchłanianie leku – alkohol może zmieniać motorykę przewodu pokarmowego i pH żołądka, co teoretycznie może wpływać na biodostępność dabigatranu
• Działanie na P-gp – niektóre dane sugerują, że alkohol może wpływać na aktywność P-glikoproteiny, transportera dla dabigatranu eteksylatu, co mogłoby potencjalnie zmieniać stężenie leku w organizmie
• Zwiększone ryzyko urazów – spożycie alkoholu zwiększa ryzyko upadków i urazów, co przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych jak dabigatran może prowadzić do poważnych konsekwencji w postaci krwawień pourazowych

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu

Biorąc pod uwagę potencjalne interakcje między dabigatranem a alkoholem, zaleca się:

• Unikanie nadmiernego spożycia alkoholu podczas terapii dabigatranem
• Poinformowanie pacjenta o potencjalnie zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu
• Szczególną ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka krwawienia
• W przypadku okazjonalnego spożycia niewielkich ilości alkoholu, ważne jest monitorowanie wszelkich objawów krwawienia

Podkreślenia wymaga fakt, że brak jest konkretnych badań klinicznych oceniających bezpośrednio interakcje dabigatranu z alkoholem, a przedstawione zalecenia opierają się na ogólnych zasadach farmakoterapii i bezpieczeństwa stosowania leków przeciwzakrzepowych.

Zestawienie interakcji lekowych dabigatranu eteksylatu

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Informacje na temat potencjalnych interakcji lekowych dabigatranu eteksylatu u dzieci i młodzieży nie są dostępne.³³