Specjalne ostrzeżenia
Dabigatran etexilate +pharma

Ryzyko krwawienia podczas stosowania dabigatranu eteksylanu

Podczas leczenia dabigatranem eteksylanem należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze schorzeniami związanymi ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu organizmu podczas terapii. Wskaźnikami potencjalnego krwawienia, które wymagają natychmiastowej diagnostyki są: niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi¹.

Odwracanie działania przeciwzakrzepowego

W sytuacjach zagrażających życiu lub nieopanowanego krwawienia u dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający – idarucyzumab. Nie określono jednak skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Alternatywne metody odwrócenia działania przeciwzakrzepowego obejmują: hemodializę, podanie świeżej krwi pełnej, osocza świeżo mrożonego, koncentratu czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratu rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi².

Krwawienia z przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych zaobserwowano wyższy odsetek dużych krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących dabigatran eteksylan. Zwiększone ryzyko dotyczyło szczególnie pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) przyjmujących dawkę 150 mg dwa razy na dobę. Dodatkowe czynniki ryzyka to jednoczesne stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi (np. klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego) lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), a także występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego³.

Czynniki ryzyka krwawienia

Przed rozpoczęciem terapii dabigatranem eteksylanem należy dokładnie ocenić profil ryzyka pacjenta, zwracając uwagę na następujące czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku⁴:

Należy zwrócić uwagę, że dane dotyczące pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, jednak może zwiększać ryzyko krwawienia<sup data-drug="Dabigatran etexilate +pharma" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Dane dotyczące pacjentów o masie ciała 5.

Szczególne populacje pediatryczne

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym. U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia⁶.

Monitorowanie kliniczne podczas terapii

Obserwacja kliniczna

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku współwystępowania czynników ryzyka. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp, takimi jak werapamil, amiodaron, chinidyna lub klarytromycyna, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek⁷.

Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest również zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ⁸.

Badania laboratoryjne w monitorowaniu ryzyka krwawienia

W celu oceny ryzyka krwawienia można wykorzystać badania laboratoryjne. Poniższa tabela przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia⁹:

Stosowanie produktów fibrynolitycznych w leczeniu udaru niedokrwiennego

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być rozważone, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnymi zakresami wartości referencyjnych¹⁰.

Postępowanie przy zabiegach chirurgicznych i procedurach inwazyjnych

Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem¹¹.

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Brak dostępnych danych dla leczenia dabigatranem eteksylananem 110 mg dwa razy na dobę u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków¹².

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegów inwazyjnych – wtedy konieczne jest monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony, co należy uwzględnić przed planowaniem jakiegokolwiek zabiegu. W takich przypadkach pomocny może być test krzepliwości w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa¹³.

Pacjenci z grup szczególnego ryzyka podczas zabiegów

Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek¹⁴.

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia¹⁵.

Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane¹⁶.

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia¹⁷.

Interakcja z induktorami P-gp

Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania¹⁸.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K¹⁹.

Ryzyko zawału mięśnia sercowego

W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego (MI) wynosił 0,82%, 0,81% oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę. Zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach:

• Pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego
• Pacjenci w wieku ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową
• Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca <40%
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek

Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel<sup data-drug="Dabigatran etexilate +pharma" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz punkt 5.1) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca20.

W trzech badaniach fazy III dotyczących ŻChZZ (żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej) kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali dabigatran eteksylan niż u chorych otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022)²¹.

W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylan do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%²².

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone²³.

Zawartość sodu

Dabigatran etexilate +pharma zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, co oznacza, że zasadniczo jest „wolny od sodu”²⁴.

Stosowanie u dzieci i młodzieży ze szczególnymi schorzeniami

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo²⁵.