Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Crusia

Właściwe stosowanie produktu leczniczego Crusia wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne ryzyko powikłań. Poniższe informacje przedstawiają niezbędne środki ostrożności oraz zalecenia dotyczące bezpiecznego stosowania enoksaparyny sodowej.¹

Identyfikowalność produktu

Dla poprawnej identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych konieczne jest czytelne zapisanie nazwy oraz numeru serii podawanego produktu w dokumentacji medycznej pacjenta.²

Ogólne uwagi dotyczące zamienności

Enoksaparyna sodowa nie powinna być stosowana zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi z prostym zastąpieniem liczby jednostek. Różnice w procesie wytwarzania, masie cząsteczkowej, swoistej aktywności anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkach i dawkowaniu powodują odmienności w farmakokinetyce i aktywności biologicznej poszczególnych preparatów. Dlatego też niezbędne jest ścisłe przestrzeganie instrukcji stosowania specyficznych dla każdego z produktów leczniczych.³

Małopłytkowość poheparynowa (HIT)

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących. U pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących, enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności, dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny.^{Monitorowanie liczby płytek krwi}

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę. Zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie terapii. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów:

• Po operacjach, zwłaszcza zabiegach kardiochirurgicznych
• Z chorobami nowotworowymi – u pacjentów z liczbą płytek krwi poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe powinno zostać rozważone indywidualnie, z zaleceniem uważnego monitorowania stanu zdrowia⁵

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych sugerujących małopłytkowość poheparynową (nowy epizod tętniczej i/lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, bolesna zmiana skórna w miejscu wstrzyknięcia, reakcja alergiczna lub anafilaktoidalna podczas leczenia) należy niezwłocznie oznaczyć liczbę płytek krwi. W przypadku potwierdzonego istotnego obniżenia liczby płytek krwi (o 30% do 50% wartości początkowej) leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać i zastosować alternatywne leczenie przeciwzakrzepowe bez heparyny.⁶

Ryzyko krwawienia

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁷

Enoksaparynę sodową należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak:

• Zaburzenia hemostazy
• Choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy w wywiadzie
• Niedawno przebyty udar niedokrwienny
• Ciężkie nadciśnienie tętnicze
• Niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa
• Przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę⁸

Badania laboratoryjne

W dawkach stosowanych w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, enoksaparyna sodowa nie wpływa znacząco na czas krwawienia, ogólne parametry krzepnięcia krwi, agregację płytek ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. Przy wyższych dawkach może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Należy pamiętać, że wydłużenie tych parametrów nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny, dlatego nie stanowią one odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności leku.⁹

Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych. Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny i wykonywaniu tych zabiegów, co może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia.¹⁰

Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku:

• Używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych
• Jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę (np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych)
• Pourazowych uszkodzeń
• Wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego
• Przebytych zabiegów chirurgicznych kręgosłupa lub deformacji kręgosłupa¹¹

W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, zaleca się uwzględnienie właściwości farmakokinetycznych enoksaparyny. Wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe powinno być wykonywane w czasie słabego działania przeciwzakrzepowego leku. U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 ml/minutę niezbędne są dodatkowe środki ostrożności ze względu na wydłużoną eliminację enoksaparyny.¹²

W przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego niezbędne jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów deficytów neurologicznych, takich jak:

• Ból środkowej części pleców
• Niedobory czuciowe i ruchowe (drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych)
• Zaburzenia czynności jelita grubego i/lub pęcherza moczowego¹³

Pacjenci powinni być poinstruowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich wymienionych objawów. W przypadku podejrzenia krwiaka okołordzeniowego, konieczne jest natychmiastowe wykonanie diagnostyki i podjęcie leczenia, włącznie z rozważeniem dekompresji rdzenia kręgowego.¹⁴

Martwica skóry i zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry. W przypadku wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać.¹⁵

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach naczyniowych, należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy dawkami enoksaparyny u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.¹⁶

Po przezskórnej interwencji wieńcowej istotne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia. W przypadku:

• Stosowania urządzenia do zamykania – można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową
• Stosowania metody ucisku ręcznego – koszulkę naczyniową należy usunąć w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym ostatniej dawki enoksaparyny

Jeżeli konieczne jest kontynuowanie leczenia, następną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6-8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce zabiegu wymaga obserwacji pod kątem objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka.¹⁷

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia

Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko krwotoku mózgowego. Decyzję o zastosowaniu leku należy podjąć po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.¹⁸

Sztuczne zastawki serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających właściwości przeciwzakrzepowe enoksaparyny u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami stosujących enoksaparynę w profilaktyce przeciwzakrzepowej.¹⁹

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca

U kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej raportowano przypadki zakrzepicy zastawek prowadzące do śmierci matki i płodu. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę (100 j.m./kg mc. dwa razy na dobę), u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy blokujące zastawkę, powodujące śmierć matki i płodu.²⁰

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.²¹

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stosujących enoksaparynę w dawkach profilaktycznych nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień. Jednakże u pacjentów powyżej 65 roku życia, zwłaszcza powyżej 80 lat, ryzyko powikłań krwotocznych może być większe przy dawkach leczniczych. Zaleca się:

• Wnikliwą obserwację kliniczną osób w podeszłym wieku
• Rozważenie redukcji dawek u pacjentów powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST²²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje zwiększone narażenie na enoksaparynę, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawień. Zalecenia obejmują:

• Wnikliwą obserwację kliniczną
• Możliwość monitorowania biologicznego poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa
• Modyfikację dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/minutę) podczas stosowania dawek leczniczych i profilaktycznych

Nie zaleca się stosowania enoksaparyny u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/minutę) poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów podczas hemodializy.²³

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/minutę) i łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby enoksaparynę należy stosować ostrożnie ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby.²⁵

Pacjenci o niskiej masie ciała

U kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) stosujących enoksaparynę w dawkach profilaktycznych (niemodyfikowanych względem masy ciała) obserwowano zwiększoną ekspozycję na lek, co może wiązać się z podwyższonym ryzykiem krwawienia. W tej grupie pacjentów zaleca się wnikliwą obserwację kliniczną.²⁶

Pacjenci otyli

Pacjenci otyli (BMI >30 kg/m²) stanowią grupę zwiększonego ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek profilaktycznych u tych pacjentów nie zostały dokładnie określone i nie ma jednoznacznych rekomendacji dotyczących dostosowania dawki. Niezbędna jest wnikliwa obserwacja takich pacjentów pod kątem objawów choroby zakrzepowo-zatorowej.^{Hiperkaliemia}

Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii. Szczególnie dotyczy to pacjentów:

• Z cukrzycą
• Z przewlekłą niewydolnością nerek
• Z wcześniej występującą kwasicą metaboliczną
• Przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu²⁸

Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka.²⁹

Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)

W związku z leczeniem enoksaparyną raportowano przypadki ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) z nieznaną częstością. Podczas przepisywania leku pacjentom należy przekazać informacje o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz monitorować reakcje skórne. W przypadku pojawienia się oznak i objawów sugerujących AGEP, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie.³⁰

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Crusia zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.³¹