Charakterystyka farmakokinetyczna enoksaparyny sodowej

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej (Crusia) oceniano przede wszystkim na podstawie parametrów aktywności anty-Xa w osoczu oraz aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek w postaci pojedynczych lub wielokrotnych wstrzyknięć podskórnych oraz po jednokrotnych podaniach dożylnych. Ilościowe oznaczenia aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono za pomocą zwalidowanej metody amidolitycznej.¹

Wchłanianie i biodostępność

Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, mierzona na podstawie aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Profil wchłaniania pozwala na zastosowanie różnych dawek, postaci i schematów dawkowania.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu jest obserwowana po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia i osiąga następujące wartości w zależności od dawki:³

Po szybkim dożylnym wstrzyknięciu (bolus) 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnym podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowy szczytowy poziom aktywności anty-Xa wynosi 1,16 j.m./ml, przy średniej ekspozycji odpowiadającej 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny osiągany jest już w drugim dniu leczenia.⁴

Przy wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny można zaobserwować następujące zależności:⁵

• Przy dawce 4000 j.m. (40 mg) lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę – stan stacjonarny osiągany jest w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest około 15% wyższy niż po pojedynczej dawce
• Przy dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę – stan stacjonarny osiągany jest w 3. lub 4. dniu leczenia, przy średniej ekspozycji około 65% wyższej niż po pojedynczej dawce, z maksymalnym stężeniem leku około 1,2 j.m./ml i minimalnym stężeniem około 0,52 j.m./ml

Istotne jest to, że objętość wstrzykiwanego produktu i stężenie dawki w zakresie 100-200 mg/ml nie wpływają na farmakokinetykę enoksaparyny u zdrowych ochotników.⁶

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej wykazuje zależność liniową względem zalecanych dawek. Warto podkreślić, że zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka, a po wielokrotnym podskórnym podaniu nie obserwuje się kumulacji leku.⁷

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie mniejsza niż aktywność anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa jest obserwowana około 3-4 godzin po podaniu podskórnym i osiąga 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 0,19 j.m./ml przy dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę.⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co odpowiada w przybliżeniu objętości krwi.⁹

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie. Proces ten polega na rozpadzie do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej, co odbywa się poprzez rozerwanie wiązań dwusiarczkowych (desulfacja) i/lub depolimeryzację.¹⁰

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem. Średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹¹

Eliminacja przebiega jako proces jednofazowy, a okres półtrwania wynosi:¹²

• około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• około 7 godzin po wielokrotnym podaniu

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie analiz farmakokinetycznych stwierdzono, że profil kinetyczny enoksaparyny sodowej u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od profilu u osób młodszych, gdy funkcja nerek jest prawidłowa. Należy jednak pamiętać, że ze względu na fizjologiczne pogarszanie się czynności nerek wraz z wiekiem, u osób starszych eliminacja enoksaparyny może być zmniejszona.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, co było skorelowane ze stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według skali Childa-Pugha). Spadek ten wynika głównie ze zmniejszonego poziomu ATIII (antytrombiny III), będącego konsekwencją zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Stwierdzono liniową zależność między klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.¹⁶

Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona wartościami AUC (pole pod krzywą), zmienia się w zależności od stopnia niewydolności nerek:<sup data-drug="Crusia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/minutę) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie AUC w stanie stacjonarnym, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do parametrów w grupie kontrolnej, jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwukrotnie wyższe niż w grupie kontrolnej.¹⁸

Masa ciała

U osób z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega jednak zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.¹⁹

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała zaobserwowano następujące zależności:<sup data-drug="Crusia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (20

• U kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) – zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg)
• U mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) – zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 27% w porównaniu z wartościami u osób o prawidłowej masie ciała

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi podczas ich jednoczesnego stosowania.²¹