Właściwości farmakokinetyczne produktu Co-Valsacor (320 mg + 25 mg)

Właściwości farmakokinetyczne produktu Co-Valsacor (320 mg + 25 mg tabletki powlekane) obejmują charakterystykę dwóch substancji czynnych: walsartanu (320 mg) oraz hydrochlorotiazydu (25 mg). Interakcja pomiędzy tymi substancjami objawia się zmniejszeniem dostępności układowej hydrochlorotiazydu o około 30% podczas jednoczesnego podawania z walsartanem. Co istotne, parametry farmakokinetyczne walsartanu nie ulegają znaczącym zmianom podczas łącznego stosowania z hydrochlorotiazydem. Pomimo tej interakcji, kontrolowane badania kliniczne wykazały wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe preparatu złożonego, przewyższające efekty uzyskiwane przez oddzielne podanie każdej z substancji czynnych lub placebo.¹

Właściwości farmakokinetyczne walsartanu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. Spożywanie pokarmu ma znaczący wpływ na wchłanianie walsartanu, powodując zmniejszenie narażenia (mierzonego jako AUC) o około 40% oraz obniżenie maksymalnego stężenia w osoczu o około 50%. Warto zauważyć, że od około 8 godziny po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u osób przyjmujących produkt z posiłkiem, jak i na czczo. Pomimo zmniejszenia parametru AUC, nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, co oznacza, że walsartan może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.²

Dystrybucja

Walsartan charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą około 17 litrów po podaniu dożylnym, co wskazuje, że substancja ta nie jest w znacznym stopniu dystrybuowana do tkanek. Wykazuje natomiast wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w 94-97%, głównie z albuminami.³

Metabolizm

Walsartan nie podlega intensywnej biotransformacji w organizmie. Jedynie około 20% dawki wydalane jest w postaci metabolitów. W osoczu wykryto hydroksymetabolit walsartanu, jednak występuje on w małych stężeniach, stanowiących poniżej 10% pola pod krzywą (AUC) dla substancji macierzystej. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, ten metabolit nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁴

Wydalanie

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką procesu eliminacji z okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t½α) krótszym niż 1 godzina oraz okresem półtrwania w fazie eliminacji (t½ß) wynoszącym około 9 godzin. Główną drogą wydalania walsartanu jest przewód pokarmowy – około 83% dawki wydalane jest z kałem. Pozostałe 13% dawki jest wydalane przez nerki, przede wszystkim w postaci niezmienionej. Po dożylnym podaniu, osoczowy klirens walsartanu wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy osiąga wartość 0,62 l/h, co stanowi około 30% całkowitego klirensu. Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁵

Właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą stężenia leku w osoczu wykazuje zależność liniową i jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym ma niewielki wpływ na wchłanianie hydrochlorotiazydu, a jeśli taki efekt występuje, ma on marginalne znaczenie kliniczne. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.⁶

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu mieści się w zakresie 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd krążący w układzie krwionośnym wiąże się z białkami osocza w 40-70%, głównie z albuminami. Dodatkowo, hydrochlorotiazyd ulega znaczącej kumulacji w erytrocytach, osiągając stężenie około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.⁷

Wydalanie

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z organizmu głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 6-15 godzin. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian w jego właściwościach kinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu opiera się na mechanizmach biernego przesączania oraz czynnego wydalania do kanalików nerkowych.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Obserwacje kliniczne wskazują na pewne różnice w farmakokinetyce produktu Co-Valsacor u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi osobami. W przypadku walsartanu, u niektórych pacjentów w podeszłym wieku odnotowano nieco większe układowe narażenie na substancję czynną w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednakże nie wykazano, aby miało to istotne znaczenie kliniczne. Natomiast dostępne dane wskazują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku (zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym) w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Podczas stosowania zalecanych dawek produktu złożonego Co-Valsacor (walsartan + hydrochlorotiazyd) nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie 30-70 ml/min. Należy jednak zauważyć, że brakuje danych dotyczących stosowania tego preparatu złożonego u pacjentów z:¹⁰

• ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min)
• pacjentów poddawanych dializoterapii

Warto podkreślić, że ze względu na silne wiązanie walsartanu z białkami osocza, nie może on być usunięty za pomocą dializy. Natomiast hydrochlorotiazyd może być skutecznie usuwany z organizmu poprzez dializę.¹¹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu:

• Zwiększenie średniego maksymalnego stężenia w osoczu
• Zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC)
• Zmniejszenie tempa wydalania z moczem

Stopień zmian farmakokinetycznych zależy od nasilenia zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie AUC, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – aż 8-krotne zwiększenie AUC. Z tego powodu stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone wśród pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały istotne zmiany w farmakokinetyce walsartanu. U pacjentów z łagodnymi (n = 6) do umiarkowanych (n = 5) zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 2-krotnie większe narażenie na walsartan w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Brak jest jednak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

W przeciwieństwie do walsartanu, choroby wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu, co stanowi ważną informację w kontekście stosowania preparatu złożonego Co-Valsacor u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.¹⁴