Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Co-Valsacor (320 mg + 25 mg)

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu obejmowały doustne podawanie substancji szczurom oraz małpom szerokonosym w okresie do sześciu miesięcy. Wyniki tych badań nie ujawniły żadnych przeciwwskazań do stosowania leku w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej obserwowane zmiany były głównie związane z działaniem walsartanu. Głównym narządem docelowym, wykazującym zmiany toksyczne, były nerki, przy czym efekt ten był bardziej wyraźny u małp szerokonosych niż u szczurów.²

Wpływ na funkcję nerek

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło do wystąpienia uszkodzeń nerek w postaci nefropatii z bazofilią kanalikową. Odnotowano również zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, zwiększenie stężenia potasu w surowicy, a także zwiększenie objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu. Efekty te obserwowano przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 mg/kg/dobę + 3 mg/kg/dobę u małp szerokonosych. Zmiany te były prawdopodobnie związane ze zmienioną hemodynamiką nerek.³

U szczurów stosowane dawki odpowiadały 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu u ludzi i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi, wyrażonej w mg/m². U małp szerokonosych dawki te odpowiadały odpowiednio 0,3-krotności i 1,2-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi.⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Duże dawki skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, co objawiało się zmniejszeniem liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu. Efekt ten zaobserwowano przy dawkach 100 mg/kg/dobę walsartanu + 31 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę + 9 mg/kg/dobę u małp szerokonosych.⁵

W przypadku szczurów dawki te odpowiadały 3,0-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 12-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu dla ludzi. U małp szerokonosych stosowane dawki odpowiadały 0,9-krotności MRHD walsartanu i 3,5-krotności MRHD hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m².⁶

Inne efekty toksyczne

U małp szerokonosych zaobserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka po zastosowaniu dawki 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu. Ponadto, skojarzenie tych substancji prowadziło do hiperplazji tętniczek doprowadzających w nerkach, obserwowanej przy dawkach 600 mg/kg/dobę + 188 mg/kg/dobę u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę + 9 mg/kg/dobę u małp szerokonosych.⁷

U małp szerokonosych te dawki odpowiadały 0,9-krotności MRHD walsartanu i 3,5-krotności MRHD hydrochlorotiazydu. Z kolei u szczurów dawki te odpowiadały 18-krotności MRHD walsartanu i 73-krotności MRHD hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m².⁸

Obserwowane działania farmakologiczne wydają się być związane z właściwościami dużych dawek walsartanu, który blokuje hamowanie uwalniania reniny zależne od angiotensyny II oraz pobudza komórki wytwarzające reninę. Efekty te są podobne do obserwowanych w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Jednakże wyniki te wydają się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego podczas stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.⁹

Potencjał mutagenny, klastogenny i rakotwórczy

Nie przeprowadzono badań oceniających działanie mutagenne, klastogenne ani rakotwórcze skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu, ponieważ nie stwierdzono dowodów świadczących o interakcji między tymi substancjami czynnymi. Przeprowadzono natomiast takie badania oddzielnie dla każdej z substancji:¹⁰

• Walsartan – nie wykazano działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego
• Hydrochlorotiazyd – nie wykazano działania mutagennego ani klastogennego

W przypadku hydrochlorotiazydu, w niektórych modelach eksperymentalnych odnotowano niejednoznaczne dowody działania rakotwórczego.¹¹

Wpływ na rozwój embrionalno-płodowy

Podczas badań rozwoju embrionalnego/płodowego (Segment II) prowadzonych na szczurach i królikach, skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie wykazywało działania teratogennego. Zaobserwowano jednak toksyczne działanie na płód, które było powiązane z toksycznym wpływem na organizm matki.¹²

Toksyczność matczyno-płodowa

U szczurów, duże dawki walsartanu (600 mg/kg/dobę) podawane matkom podczas ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do niekorzystnych efektów u potomstwa, takich jak:¹³

• Zmniejszenie przeżywalności potomstwa
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju, w tym wady rozwojowe małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego

Dawka 600 mg/kg/dobę walsartanu u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) wyrażonej w mg/m², przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg.¹⁴

Podobne wyniki dotyczące toksyczności matczyno-płodowej uzyskano podczas stosowania skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików w badaniach rozwoju embrionalno-płodowego.¹⁵