Właściwości farmakodynamiczne
Co-Valsacor 320 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Co-Valsacor 320 mg + 25 mg

Co-Valsacor jest preparatem złożonym, należącym do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II w połączeniu z diuretykami (kod ATC: C09DA03). W składzie leku znajduje się 320 mg walsartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu, co zapewnia synergistyczne działanie hipotensyjne, wykorzystujące różne mechanizmy obniżania ciśnienia tętniczego.¹

Skuteczność kliniczna połączenia walsartanu z hydrochlorotiazydem

Efektywność terapeutyczna połączenia walsartanu z hydrochlorotiazydem została potwierdzona w licznych randomizowanych badaniach klinicznych. W badaniu z podwójnie zaślepioną próbą, obejmującym pacjentów niereagujących odpowiednio na leczenie walsartanem w dawce 320 mg, wykazano znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego przy zastosowaniu terapii skojarzonej walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 320 mg + 25 mg (15,4/10,4 mmHg) lub 320 mg + 12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem 320 mg (6,1/5,8 mmHg).²

Zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w obniżaniu ciśnienia skurczowego pomiędzy dawkami 320 mg/25 mg a 320 mg/12,5 mg. Co więcej, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi < 90 mmHg lub obniżenie o ≥ 10 mmHg) na leczenie skojarzone walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 320 mg/25 mg (75%) lub 320 mg/12,5 mg (69%) w porównaniu z monoterapią walsartanem 320 mg (53%).<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Statystycznie znaczącą różnicę w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego obserwowano również pomiędzy dawkami 320 mg/25 mg i 320 mg/12,5 mg. Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi 3

W kolejnym badaniu z podwójnie zaślepioną próbą, randomizowanym i kontrolowanym placebo, ze schematem czynnikowym, porównującym terapię skojarzoną różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z monoterapią poszczególnymi substancjami, wykazano znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego przy zastosowaniu kombinacji walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawkach 320 mg + 12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) lub 320 mg + 25 mg (24,7/16,6 mmHg) w porównaniu z placebo (7,0/5,9 mmHg) oraz odpowiednimi monoterapiami – hydrochlorotiazydem 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorotiazydem 25 mg (14,5/10,8 mmHg) oraz walsartanem 320 mg (13,7/11,3 mmHg).⁴

Znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) po zastosowaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 320/25 mg (85%) i 320/12,5 mg (83%) w porównaniu z placebo (45%) oraz monoterapią hydrochlorotiazydem 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazydem 25 mg (66%) i walsartanem 320 mg (69%).<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (rozkurczowe ciśnienie krwi 5

Wpływ na gospodarkę elektrolitową

W kontrolowanych badaniach klinicznych preparatu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie stężenia potasu występowało częściej u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u tych, którzy otrzymywali 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Jednakże działanie hydrochlorotiazydu polegające na zmniejszeniu stężenia potasu było osłabiane przez oszczędzające potas działanie walsartanu.⁶

Wpływ na śmiertelność i zachorowalność

Korzystny wpływ leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie został jeszcze w pełni określony. Warto jednak zauważyć, że badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób i zgonu z powodów sercowo-naczyniowych.⁷

Farmakodynamika walsartanu

Walsartan jest aktywnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (AngII) podawanym doustnie. Działa on selektywnie na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, występujące po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan, może stymulować niezablokowany receptor AT2, który wykazuje działanie antagonistyczne w stosunku do receptora AT1.⁸

Walsartan charakteryzuje się bardzo wysoką selektywnością wobec receptora AT1 – jego powinowactwo do receptora AT1 jest około 20 000 razy większe niż do receptora AT2. Lek nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1. Nie stwierdzono również, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonalne lub kanały jonowe, które są istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.⁹

Wpływ na układ renina-angiotensyna

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (kininaza II), który powoduje również rozpad bradykininy. Dzięki temu, że walsartan nie wpływa na ACE i nie wzmacnia działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu jako działania niepożądanego, charakterystycznego dla inhibitorów ACE, jest znacznie mniejsze.¹⁰

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco (P < 0,05) mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE (7,9%). W badaniu obejmującym pacjentów z suchym kaszlem podczas wcześniejszego leczenia inhibitorami ACE, kaszel wystąpił u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% pacjentów przyjmujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (P < 0,05).<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których porównywano walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco (P < 0,05) mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (2,6% versus 7,9% odpowiednio). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (P 11

Profil działania hipotensyjnego

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość akcji serca. U większości pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się w ciągu 2 godzin od podania pojedynczej dawki doustnej, a maksymalny efekt osiągany jest w ciągu 4-6 godzin. Działanie hipotensyjne utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.¹²

Podczas wielokrotnego podawania dawek, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego niezależnie od dawki osiągane jest zwykle w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałej terapii. Połączenie z hydrochlorotiazydem znacząco wzmacnia działanie hipotensyjne. Nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z występowaniem nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi działaniami niepożądanymi.¹³

Wpływ na funkcję nerek i mikroalbuminurię

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan skutecznie zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano redukcję wydalania albumin z moczem po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią, prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i zachowaną czynnością nerek.<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi 14

Po 24 tygodniach terapii zaobserwowano zmniejszenie UAE o 42% (–24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 do –19,1%) w grupie walsartanu i zaledwie o około 3% (–1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 do 14,9%) w grupie amlodypiny, mimo podobnego obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach. Dalszą ocenę skuteczności walsartanu w zmniejszaniu UAE przeprowadzono w badaniu DROP, które objęło 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min) i zachowaną czynnością nerek.<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p 15

Pacjentów losowo przydzielano do grup otrzymujących jedną z trzech dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę) przez 30 tygodni. Po tym okresie zaobserwowano znamienne zmniejszenie UAE o 36% w stosunku do wartości początkowych przy dawce 160 mg walsartanu (95% CI: 22 do 47%) i o 44% przy dawce 320 mg walsartanu (95% CI: 31 do 54%). Wykazano zatem, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹⁶

Badania kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna

Przeprowadzono dwa duże, randomizowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową. Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁸

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), odnotowywano częściej w grupie aliskirenu.²⁰

Farmakodynamika hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego głównym miejscem działania jest nerkowy kanalik kręty dystalny. W korze nerkowej zidentyfikowano receptor o wysokim powinowactwie, będący głównym miejscem wiązania diuretyków tiazydowych oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.²¹

Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu symportu Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurencję o miejsce wiązania jonu Cl-, co zaburza mechanizmy wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Działanie to prowadzi do bezpośredniego zwiększenia wydalania sodu i chlorków w przybliżonych ilościach równoważnych oraz pośrednio – poprzez zmniejszenie objętości osocza – powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza, wydzielania aldosteronu, wydalania potasu z moczem oraz obniżenie stężenia potasu w surowicy.²²

Warto podkreślić, że angiotensyna II jest mediatorem układu renina-aldosteron, dlatego podczas jednoczesnego stosowania walsartanu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż w przypadku monoterapii hydrochlorotiazydem.²³

Ryzyko nowotworów skóry związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Na podstawie danych epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W badaniu obejmującym 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi składającymi się odpowiednio z 1 430 833 i 172 462 osób, wykazano zależność między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a ryzykiem nowotworów złośliwych skóry:²⁴

Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między narażeniem na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu tym porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z grupy kontrolnej przy zastosowaniu strategii jednoczesnego zbioru ryzyka.²⁵

Wykazano zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i aż do 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁶