Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Co-Valsacor

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych efektów toksycznych, które mogą występować podczas terapii. Dane te są kluczowe dla określenia profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego u ludzi.¹

Badania toksyczności przewlekłej

Przeprowadzone badania toksyczności przewlekłej skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu na szczurach i małpach szerokonosych trwały do sześciu miesięcy. Wyniki tych badań nie wykazały przeciwwskazań do stosowania leku w dawkach terapeutycznych u ludzi. Należy podkreślić, że obserwowane zmiany w badaniach toksyczności przewlekłej były najprawdopodobniej spowodowane przez komponent walsartanowy.²

Wpływ na nerki

Głównym narządem docelowym w badaniach toksykologicznych były nerki, przy czym wpływ był bardziej zaznaczony u małp szerokonosych niż u szczurów. Skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu prowadziło do uszkodzenia nerek, które charakteryzowało się:³

• Nefropatią z bazofilią kanalikową
• Zwiększeniem stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu
• Zwiększeniem stężenia potasu w surowicy
• Zwiększeniem objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu

Efekty te obserwowano przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 mg/kg/dobę walsartanu + 3 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych. Zmiany te były prawdopodobnie związane ze zmienioną hemodynamiką nerek.⁴

W przeliczeniu na maksymalną zalecaną dawkę u ludzi (MRHD), u szczurów dawki te odpowiadają 0,9-krotności MRHD walsartanu i 3,5-krotności MRHD hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m². U małp szerokonosych dawki te odpowiadają odpowiednio 0,3-krotności MRHD walsartanu i 1,2-krotności MRHD hydrochlorotiazydu.⁵

Wpływ na parametry hematologiczne

Stosowanie dużych dawek skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowało zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, co obejmowało:⁶

• Zmniejszenie liczby erytrocytów
• Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
• Zmniejszenie wartości hematokrytu

Efekty te obserwowano przy dawkach 100 mg/kg/dobę walsartanu + 31 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów i 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych. W przeliczeniu na maksymalną zalecaną dawkę u ludzi (MRHD), dawki stosowane u szczurów odpowiadają 3,0-krotności MRHD walsartanu i 12-krotności MRHD hydrochlorotiazydu, a u małp szerokonosych odpowiednio 0,9-krotności i 3,5-krotności MRHD.⁷

Wpływ na układ pokarmowy

U małp szerokonosych obserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka podczas stosowania dawki 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu, co odpowiada 0,9-krotności MRHD walsartanu i 3,5-krotności MRHD hydrochlorotiazydu.⁸

Zmiany naczyniowe

Skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu doprowadziło do hiperplazji tętniczek doprowadzających w nerkach podczas stosowania dawki 600 mg/kg/dobę walsartanu + 188 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów i 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych. Dawki te u małp odpowiadają 0,9-krotności MRHD walsartanu i 3,5-krotności MRHD hydrochlorotiazydu, a u szczurów 18-krotności MRHD walsartanu i 73-krotności MRHD hydrochlorotiazydu.⁹

Obserwowane działania wydają się wynikać z farmakologicznych właściwości dużych dawek walsartanu, który powoduje blokadę hamowania uwalniania reniny zależnego od angiotensyny II oraz pobudzenie komórek wytwarzających reninę. Podobne efekty odnoszą się również do inhibitorów ACE. Co istotne, wyniki te wydają się nie mieć znaczenia dla stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁰

Badania genotoksyczności i rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań oceniających działanie mutagenne, klastogenne ani rakotwórcze dla skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu, ponieważ nie wykazano interakcji między tymi substancjami czynnymi. Przeprowadzono jednak oddzielne badania dla każdej z tych substancji:¹¹

• Walsartan – nie wykazano działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego
• Hydrochlorotiazyd – nie wykazano działania mutagennego ani klastogennego

Dla hydrochlorotiazydu w niektórych modelach eksperymentalnych odnotowano niejednoznaczne dowody działania rakotwórczego.¹²

Badania toksyczności reprodukcyjnej

Badania na szczurach wykazały, że toksyczne dawki walsartanu (600 mg/kg/dobę) podawane matkom podczas ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do:¹³

• Zmniejszenia przeżywalności potomstwa
• Mniejszego przyrostu masy ciała u potomstwa
• Opóźnienia rozwoju u potomstwa – w tym wad rozwojowych małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego

Dawka 600 mg/kg/dobę u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki walsartanu u ludzi wyrażonej w mg/m² (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg).¹⁴

Podobne wyniki uzyskano podczas badań stosowania skojarzenia walsartanu/hydrochlorotiazydu u szczurów i królików. W badaniach rozwoju embrionalnego/płodowego (Segment II) nie wykazano działania teratogennego podczas stosowania walsartanu/hydrochlorotiazydu u szczurów i królików. Zaobserwowano jednak toksyczne działanie na płód, które było powiązane z toksycznym działaniem na organizm matki.¹⁵

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przeprowadzone badania przedkliniczne dostarczyły kompleksowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co sugeruje akceptowalny profil bezpieczeństwa leku Co-Valsacor w dawkach zalecanych w praktyce klinicznej.¹⁶