Właściwości farmakokinetyczne
Co-Valsacor 160 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Co-Valsacor

Co-Valsacor to złożony produkt leczniczy zawierający 160 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu w postaci tabletek powlekanych. Właściwości farmakokinetyczne tego preparatu są wypadkową charakterystyk obu substancji czynnych, które wykazują pewne interakcje na poziomie wchłaniania, jednak bez istotnego wpływu na skuteczność kliniczną leku.¹

Interakcje farmakokinetyczne składników

Podczas jednoczesnego podawania walsartanu i hydrochlorotiazydu obserwuje się zmniejszenie dostępności układowej hydrochlorotiazydu o około 30%. Natomiast właściwości farmakokinetyczne walsartanu pozostają praktycznie niezmienione. Ta interakcja farmakokinetyczna nie wpływa na skuteczność terapeutyczną produktu, ponieważ badania kliniczne wykazały wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe skojarzenia obu substancji, większe niż działanie uzyskiwane przy oddzielnym podawaniu każdego ze składników czy placebo.²

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po doustnym podaniu walsartanu jego maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność tego składnika wynosi 23%. Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie walsartanu jest pokarm, który zmniejsza narażenie ogólnoustrojowe (mierzone jako AUC) o około 40% oraz obniża maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Warto jednak podkreślić, że po upływie około 8 godzin od przyjęcia leku stężenie walsartanu w osoczu jest porównywalne niezależnie od tego, czy lek był przyjmowany z posiłkiem czy na czczo.³ Co istotne, zmniejszenie AUC związane z przyjmowaniem leku podczas posiłku nie przekłada się na klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać zarówno z posiłkiem, jak i bez.⁴

Dystrybucja

Walsartan charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym na poziomie około 17 litrów (pomiar po podaniu dożylnym), co wskazuje na relatywnie niewielki stopień dystrybucji do tkanek. Substancja ta wykazuje silne wiązanie z białkami osocza na poziomie 94-97%, głównie z albuminami.⁵

Metabolizm

Walsartan nie podlega intensywnej biotransformacji w organizmie. Tylko około 20% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, jednak występuje on w małych stężeniach, stanowiących poniżej 10% całkowitego pola pod krzywą stężenia walsartanu w czasie (AUC). Co ważne z klinicznego punktu widzenia, metabolit ten nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁶

Wydalanie

Eliminacja walsartanu z organizmu przebiega zgodnie z wielowykładniczą kinetyką – występuje szybka faza eliminacji o okresie półtrwania (t½α) krótszym niż 1 godzina oraz faza wolniejsza o okresie półtrwania (t½ß) wynoszącym około 9 godzin. Główną drogą wydalania jest układ pokarmowy, przez który z kałem usuwane jest około 83% dawki. Pozostała część leku (około 13% dawki) wydalana jest przez nerki z moczem. W obu przypadkach walsartan jest wydalany przede wszystkim w postaci niezmienionej.<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α 7 Osoczowy klirens walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy 0,62 l/h, co stanowi około 30% całkowitego klirensu. Ogólny okres półtrwania leku wynosi 6 godzin.⁸

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki tego składnika jest liniowy wzrost średniej powierzchni pola pod krzywą stężenia w czasie, proporcjonalny do zastosowanej dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Spożywanie posiłków ma niewielki lub nie ma istotnego klinicznie wpływu na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Bezwzględna biodostępność tego związku po podaniu doustnym kształtuje się na poziomie 70%.⁹

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu mieści się w zakresie 4-8 l/kg. W układzie krążenia hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu (40-70%), głównie z albuminami. Interesującą cechą farmakokinetyki tego leku jest jego zdolność do kumulacji w erytrocytach, gdzie występuje w stężeniu około 3-krotnie wyższym niż w osoczu.¹⁰

Wydalanie

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej, bez istotnych procesów metabolicznych. Jego eliminacja z osocza charakteryzuje się okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 6-15 godzin. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie wpływa na zmianę jego właściwości farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku.¹¹ Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Proces wydalania przez nerki obejmuje zarówno bierne przesączanie, jak i czynne wydalanie do kanalików nerkowych.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone narażenie ogólnoustrojowe na walsartan w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak różnice te nie osiągają istotności klinicznej.¹³ W przypadku hydrochlorotiazydu dane wskazują na zmniejszenie układowego klirensu u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie 30-70 ml/min nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu Co-Valsacor.¹⁵ Brak jest danych dotyczących stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów poddawanych dializoterapii.<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak danych dotyczących stosowania produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 16

Istotne jest, że walsartan, ze względu na silne wiązanie z białkami osocza, nie może być usunięty za pomocą dializy, natomiast hydrochlorotiazyd jest podatny na eliminację tą drogą.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek znacząco wpływają na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu:

• Zwiększa się średnie maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu
• Zwiększa się pole powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC)
• Zmniejsza się tempo wydalania z moczem

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie AUC, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, obserwowano aż 8-krotne zwiększenie AUC.¹⁸ Ze względu na te zmiany farmakokinetyczne, stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne wykazały istotny wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę walsartanu. U pacjentów z łagodnymi (n = 6) do umiarkowanych (n = 5) zaburzeniami czynności wątroby, narażenie ogólnoustrojowe na walsartan było około 2-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.²⁰ Nie ma danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Natomiast w przypadku hydrochlorotiazydu, choroby wątroby nie mają istotnego wpływu na jego farmakokinetykę.²²