Właściwości farmakokinetyczne bilastyny – wprowadzenie

Bilastyna, substancja czynna leku Clatexo (20 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie przeciwhistaminowe po podaniu doustnym. Kompletne zrozumienie procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji bilastyny ma kluczowe znaczenie dla optymalnego stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie

Bilastyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga już po około 1,3 godziny od momentu przyjęcia, co świadczy o jej dobrej absorpcji z przewodu pokarmowego. Istotną informacją z punktu widzenia długotrwałej terapii jest brak kumulacji bilastyny w organizmie, co pozwala na utrzymanie stabilnego profilu farmakokinetycznego podczas stosowania przewlekłego. Biodostępność bilastyny po podaniu doustnym wynosi średnio 61%, co oznacza, że większość podanej dawki jest efektywnie wchłaniana i dostępna systemowo.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu bilastyna ulega dystrybucji w organizmie, przy czym w dawkach terapeutycznych wiąże się z białkami osocza w zakresie 84-90%, co wskazuje na wysoki stopień wiązania z białkami. Dostępność tkankowa leku jest modyfikowana przez jego interakcje z białkami transportującymi.³

Interakcje z białkami transportującymi

Badania in vitro oraz in vivo potwierdziły, że bilastyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP). Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż może prowadzić do interakcji z lekami lub składnikami pokarmowymi wpływającymi na aktywność tych transporterów (np. z ketokonazolem, erytromycyną, diltiazemem czy sokiem grejpfrutowym).⁴

Bilastyna nie jest natomiast substratem dla innych białek transportujących, takich jak BCRP (białko oporności raka piersi) czy nerkowych transporterów OCT2, OAT1 i OAT3.⁵

Wpływ bilastyny na białka transportujące

Badania in vitro wykazały, że bilastyna nie wywiera istotnego klinicznie wpływu hamującego na większość białek transportujących w krążeniu ogólnoustrojowym, w tym:

• P-gp (glikoproteina P)
• MRP2 (białko oporności wielolekowej 2)
• BCRP (białko oporności raka piersi)
• BSEP (pompa eksportująca sole żółciowe)
• OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 (polipeptydy transportujące aniony organiczne)
• OAT1, OAT3 (transportery anionów organicznych)
• OCT1, OCT2 (transportery kationów organicznych)
• NTCP (polipeptyd transportujący taurocholany sodu)

Jedynie w przypadku glikoproteiny P, OATP2B1 i OCT1 zaobserwowano łagodny efekt hamujący, ale przy stężeniu IC50 ≥300 µM, które jest znacząco wyższe niż maksymalne stężenie bilastyny osiągane w osoczu po podaniu dawek terapeutycznych. Oznacza to, że interakcje te nie mają znaczenia klinicznego.⁶

Warto jednak zaznaczyć, że na podstawie przeprowadzonych badań nie można wykluczyć potencjalnego wpływu hamującego bilastyny na białka transportujące obecne w błonie śluzowej jelit, w szczególności na glikoproteinę P.⁷

Metabolizm

Bilastyna wykazuje unikalny profil metaboliczny. Badania in vitro jednoznacznie dowodzą, że bilastyna ani nie indukuje, ani nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450 (CYP450). Ta właściwość zmniejsza potencjał interakcji lekowych bilastyny z substancjami metabolizowanymi przez enzymy CYP450.⁸

Badania bilansu masy z użyciem bilastyny znakowanej węglem 14C potwierdziły, że substancja ta praktycznie nie podlega biotransformacji w organizmie człowieka. Po podaniu jednorazowej dawki 20 mg znakowanej bilastyny, prawie 95% podanej dawki wykryto w moczu (28,3%) i kale (66,5%) w postaci niezmienionej, co jednoznacznie potwierdza, że bilastyna nie ulega istotnym przemianom metabolicznym w organizmie człowieka.⁹

Eliminacja

Bilastyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u zdrowych ochotników wynosi 14,5 godziny, co umożliwia dawkowanie raz na dobę.¹⁰

Jak wspomniano w sekcji dotyczącej metabolizmu, bilastyna jest wydalana zarówno z moczem (28,3%), jak i z kałem (66,5%), przy czym eliminacja z kałem stanowi główną drogę usuwania leku z organizmu.¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Bilastyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie badanych dawek od 5 do 220 mg, co oznacza, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki. Charakteryzuje się także niewielką zmiennością międzyosobniczą, co sprawia, że reakcja na lek jest relatywnie przewidywalna w populacji.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne wykazały wpływ zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne bilastyny. Wartości pola pod krzywą stężeń AUC0-∞ zwiększały się wraz ze stopniem uszkodzenia nerek, jak przedstawiono w poniższej tabeli:

Mimo obserwowanych różnic w parametrach farmakokinetycznych, stężenia bilastyny w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mieszczą się w zakresie uznanym za bezpieczny. Ponadto, bilastyna zostaje całkowicie wydalona z moczem w ciągu 48-72 godzin u wszystkich pacjentów, niezależnie od funkcji nerek. Z tego powodu opisane zmiany farmakokinetyczne nie mają znaczącego wpływu na bezpieczeństwo stosowania bilastyny.^{80 ml/min/1,73 m2) do: 967,4 (±140,2) ng x h/ml u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ng x h/ml u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2), i 1708,5 (±699,0) ng x h/ml u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (GFR: 13}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Obecnie brak jest szczegółowych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania bilastyny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę fakt, że bilastyna nie jest metabolizowana w organizmie człowieka, a wydalanie z żółcią stanowi tylko niewielką część procesu eliminacji leku, nie przewiduje się istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bilastyny.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania bilastyny u osób w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Niemniej jednak, przeprowadzone analizy nie wykazały statystycznie istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym bilastyny u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi dorosłymi (18-35 lat). Sugeruje to brak konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.¹⁵

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące młodzieży w wieku od 12 do 17 lat nie są dostępne, jednak uznano za właściwe ekstrapolowanie danych dotyczących osób dorosłych na tę grupę wiekową.¹⁶

W przypadku dzieci w wieku 4-11 lat przeprowadzono badanie farmakokinetyczne fazy II z udziałem 31 pacjentów z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek lub przewlekłą pokrzywką. Badanie wykazało, że dawka 10 mg bilastyny, podawana raz na dobę w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, zapewnia ekspozycję ogólnoustrojową równoważną dawce 20 mg stosowanej u osób dorosłych i młodzieży. Średnia wartość AUC u dzieci w wieku 6-11 lat wynosiła 1014 ng × h/ml.¹⁷

Uzyskane wyniki były znacząco poniżej progu bezpieczeństwa wyznaczonego na podstawie danych o podawaniu dorosłym dawki 80 mg raz na dobę. Badania potwierdziły, że dawka 10 mg bilastyny podawana raz na dobę jest odpowiednią dawką terapeutyczną dla dzieci w wieku 6-11 lat o masie ciała co najmniej 20 kg.¹⁸