Właściwości farmakokinetyczne Cisatracurium Kabi

Cisatracurium Kabi to lek zwiotczający mięśnie szkieletowe o średnio długim czasie działania, należący do grupy benzylizochinolinowej. Właściwości farmakokinetyczne cisatrakurium charakteryzują się specyficznym metabolizmem i dystrybucją w organizmie, co wpływa na jego profil kliniczny. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku.¹

Metabolizm i eliminacja

Podstawową cechą cisatrakurium jest jego unikalny metabolizm w organizmie człowieka. Lek podlega degradacji w fizjologicznym zakresie wartości pH i temperatury poprzez proces chemiczny zwany eliminacją Hofmanna. W wyniku tego procesu powstają dwa główne metabolity: laudanozyna oraz monoczwartorzędowy metabolit akrylanowy. Ten drugi podlega dalszej hydrolizie przez nieswoiste esterazy osoczowe, przekształcając się w monoczwartorzędowy alkohol.²

Charakterystyczną cechą eliminacji cisatrakurium jest jej stosunkowo duża niezależność od czynności narządów wewnętrznych. Wątroba i nerki stanowią jednak główne drogi eliminacji metabolitów leku. Co ważne z klinicznego punktu widzenia, metabolity cisatrakurium nie wykazują właściwości blokowania przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, co ma znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku.³

Ogólne parametry farmakokinetyczne u pacjentów dorosłych

Badania farmakokinetyczne wykazały, że parametry cisatrakurium pozostają niezależne od dawki w szerokim zakresie dawkowania. Dotyczy to zarówno badań ocenianych za pomocą modelu niekompartmentowego (dawki od 0,1 do 0,2 mg/kg mc., tj. od 2 do 4 × ED₉₅), jak i badań wykorzystujących metody farmakokinetyki populacyjnej, które potwierdziły tę zależność przy rozszerzonym zakresie dawek do 0,4 mg/kg mc. (8 × ED₉₅).⁴

Powyższa tabela przedstawia podstawowe parametry farmakokinetyczne cisatrakurium po podaniu dawek 0,1 i 0,2 mg/kg mc. zdrowym, dorosłym pacjentom poddawanym zabiegom chirurgicznym.⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania porównawcze między pacjentami w podeszłym wieku a młodymi dorosłymi nie wykazały klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych cisatrakurium. Podobnie, profil ustępowania bloku niedepolaryzacyjnego pozostaje niezmieniony u pacjentów starszych, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.⁶

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub krańcową niewydolnością wątroby nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych cisatrakurium w porównaniu do zdrowych dorosłych pacjentów. Profil ustępowania bloku niedepolaryzacyjnego również pozostaje niezmieniony, co potwierdza stosunkowo niską zależność farmakokinetyki cisatrakurium od funkcji wątroby i nerek.⁷

Farmakokinetyka podczas infuzji

Parametry farmakokinetyczne cisatrakurium wykazują podobny profil zarówno podczas podawania w formie infuzji ciągłej, jak i po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym. Co istotne, profil ustępowania bloku niedepolaryzacyjnego po podaniu cisatrakurium w infuzji ciągłej jest niezależny od czasu trwania infuzji i pozostaje zbliżony do profilu obserwowanego po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym.⁸

Farmakokinetyka u pacjentów na Oddziałach Intensywnej Opieki Medycznej (OIOM)

Parametry farmakokinetyczne cisatrakurium u pacjentów na OIOM, otrzymujących lek w długotrwałej infuzji, są zbliżone do tych obserwowanych u zdrowych dorosłych pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, niezależnie od sposobu podania (infuzja dożylna lub pojedyncze wstrzyknięcie). Warto podkreślić, że profil ustępowania bloku niedepolaryzacyjnego po podaniu cisatrakurium w infuzji pacjentom na OIOM pozostaje niezależny od czasu trwania podawania leku.⁹

Należy jednak zwrócić uwagę, że u pacjentów na OIOM z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby stężenia metabolitów cisatrakurium są większe. Jest to istotna informacja kliniczna, choć warto podkreślić, że metabolity te nie uczestniczą w blokowaniu przewodnictwa nerwowo-mięśniowego.¹⁰

Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Cisatrakurium wywołuje blok niedepolaryzacyjny poprzez wiązanie się z receptorami cholinergicznymi płytki motorycznej, antagonizując działanie acetylocholiny. Ten kompetycyjny mechanizm powoduje blok przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, który można odwrócić stosując odwracalne inhibitory acetylocholinoesterazy, takie jak neostygmina lub edrofonium.¹¹

Dawka cisatrakurium potrzebna do usunięcia 95% odpowiedzi skurczowej mięśnia przywodziciela kciuka na stymulację nerwu łokciowego (ED₉₅) podczas znieczulenia opioidami (tiopental/fentanyl/midazolam) wynosi 0,05 mg/kg mc. W przypadku dzieci podczas znieczulania halotanem, wartość ED₉₅ jest nieco niższa i wynosi 0,04 mg/kg mc.¹²

Istotną cechą farmakodynamiczną cisatrakurium jest fakt, że w dawkach do 8 × ED₉₅ włącznie lek nie wywołuje zależnego od dawki uwalniania histaminy, co zmniejsza ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznych i niestabilności hemodynamicznej.¹³

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania cisatrakurium. W testach mutagenności in vitro, cisatrakurium nie wykazywało działania mutagennego w stężeniach do 5000 μg/płytkę, a w badaniach cytogenetycznych in vivo na szczurach nie zaobserwowano istotnych nieprawidłowości chromosomalnych przy stosowaniu dawek podskórnych do 4 mg/kg mc.¹⁴

Należy jednak odnotować, że w badaniu mutagenności in vitro z zastosowaniem mysich komórek chłoniaka wykazano mutagenne działanie cisatrakurium w stężeniu 40 μg/ml i większym. Ta pojedyncza pozytywna odpowiedź mutagenna ma jednak wątpliwe znaczenie kliniczne, biorąc pod uwagę, że lek jest stosowany rzadko i/lub krótkotrwale.¹⁵

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań nad rakotwórczym działaniem cisatrakurium, co jest uzasadnione sposobem i charakterem stosowania leku.¹⁶

W zakresie wpływu na reprodukcję i rozwój, nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu cisatrakurium na płodność. Dostępne badania dotyczące reprodukcji na szczurach nie wykazały jednak negatywnego wpływu leku na rozwój płodu. Dodatkowo, w badaniach dotyczących podania dotętniczego na królikach, cisatrakurium był dobrze tolerowany i nie stwierdzono zmian spowodowanych działaniem produktu leczniczego.¹⁷