Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu

Cynakalcet, substancja czynna leku Cinacalcet Reddy (dostępnego w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg w postaci tabletek powlekanych), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne i wymaga uwzględnienia w procesie dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji czynnej.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu cynakalcetu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w czasie 2-6 godzin od przyjęcia leku. Biodostępność bezwzględna cynakalcetu u osób na czczo wynosi około 20-25%, co wskazuje na ograniczone wchłanianie substancji czynnej.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie cynakalcetu jest obecność pokarmu. Przyjmowanie leku podczas posiłku zwiększa biodostępność o około 50-80%. Co ważne, stopień zwiększenia dostępności biologicznej utrzymuje się na podobnym poziomie niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku.³

Przy stosowaniu wysokich dawek cynakalcetu (powyżej 200 mg) obserwuje się zjawisko wysycenia wchłaniania, prawdopodobnie spowodowane ograniczoną rozpuszczalnością substancji.⁴

Dystrybucja

Cynakalcet charakteryzuje się znacznym stopniem dystrybucji w tkankach, na co wskazuje duża objętość dystrybucji wynosząca około 1000 litrów. Substancja ta w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 97%), natomiast w minimalnym stopniu z czerwonymi krwinkami.⁵

Po wchłonięciu, eliminacja cynakalcetu z organizmu przebiega dwufazowo. Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, natomiast końcowy okres półtrwania jest znacznie dłuższy i mieści się w zakresie od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia leku w organizmie jest osiągany w ciągu 7 dni stosowania, przy minimalnej kumulacji substancji. Ważnym aspektem jest to, że farmakokinetyka cynakalcetu nie ulega zmianie w czasie.⁶

Metabolizm

Metabolizm cynakalcetu zachodzi przy udziale wielu enzymów, głównie CYP3A4 i CYP1A2 (choć kliniczne znaczenie udziału CYP1A2 nie zostało dokładnie określone). Metabolity cynakalcetu obecne w krwioobiegu są nieaktywne farmakologicznie.⁷

Badania in vitro wykazały, że cynakalcet jest silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych izoenzymów cytochromu P450 w stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych. Do enzymów, których aktywność nie jest hamowana przez cynakalcet, należą: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Ponadto cynakalcet nie indukuje aktywności CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.⁸

Eliminacja

W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo cynakalcetu w dawce 75 mg podawanego zdrowym ochotnikom wykazano, że substancja ta jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowana poprzez procesy oksydacji, a następnie sprzęgania. Główną drogą eliminacji metabolitów cynakalcetu jest wydalanie przez nerki, które odpowiada za usunięcie około 80% podanej dawki. Pozostałe 15% dawki jest wydalane z kałem.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Wartości pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) oraz maksymalnego stężenia (Cmax) cynakalcetu zwiększają się w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 do 180 mg przy podawaniu raz na dobę. Oznacza to przewidywalny wzrost ekspozycji na lek proporcjonalny do zwiększenia dawki w tym zakresie.¹⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Między stężeniem cynakalcetu w osoczu a efektem farmakodynamicznym, wyrażonym zmianą stężenia parathormonu (PTH), istnieje wyraźna zależność czasowa. Po podaniu cynakalcetu stężenie PTH zaczyna się zmniejszać, aż do osiągnięcia wartości minimalnej po 2-6 godzinach od przyjęcia leku, co pokrywa się z czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia cynakalcetu w osoczu (Cmax). Następnie, gdy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, stężenie PTH ponownie wzrasta, osiągając wartość szczytową po około 12 godzinach od podania leku. W dalszej części dobowego cyklu dawkowania poziom obniżenia stężenia PTH utrzymuje się na względnie stałym poziomie. W badaniach klinicznych pomiary stężenia PTH były wykonywane pod koniec okresu dawkowania.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce cynakalcetu związanych z wiekiem pacjentów. Oznacza to, że u osób w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie ze względu na wiek.¹²

Niewydolność nerek

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek (łagodną, umiarkowaną, ciężką) oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej jest porównywalny z profilem obserwowanym u zdrowych ochotników. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek, nawet w stopniu ciężkim, nie wpływają istotnie na farmakokinetykę cynakalcetu.¹³

Niewydolność wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności wątroby, u osób z łagodną niewydolnością wątroby nie obserwuje się znaczących zmian w farmakokinetyce leku. Natomiast u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby średnia wartość AUC dla cynakalcetu jest około 2-krotnie wyższa, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby – około 4-krotnie wyższa niż u osób z prawidłową czynnością tego narządu.¹⁴

Dodatkowo, średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o 33% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz o 70% u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Mimo tych istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych, zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na stopień wiązania cynakalcetu z białkami osocza. Ze względu na indywidualne dostosowywanie dawki na podstawie parametrów bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczna dodatkowa modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁵

Płeć

Klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn, co potencjalnie może prowadzić do większej ekspozycji na lek. Jednak ze względu na fakt, że dawkowanie cynakalcetu jest ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki wyłącznie ze względu na płeć.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka cynakalcetu została szczegółowo zbadana u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 3 do 17 lat) ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie. Po podaniu pojedynczej i wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu raz na dobę, stężenie leku w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia obserwowanego u dorosłych pacjentów.¹⁷

Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna miała na celu określenie wpływu cech demograficznych na farmakokinetykę cynakalcetu. Analiza ta wykazała brak istotnego wpływu czynników takich jak wiek, płeć, rasa, powierzchnia ciała czy masa ciała na parametry farmakokinetyczne cynakalcetu.¹⁸

Palenie tytoniu

Palenie tytoniu wywiera istotny wpływ na farmakokinetykę cynakalcetu. U osób palących klirens cynakalcetu jest większy niż u osób niepalących, co jest prawdopodobnie spowodowane indukcją metabolizmu leku za pośrednictwem enzymu CYP1A2. W przypadku gdy pacjent zaprzestanie palenia tytoniu lub odwrotnie – zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może ulec zmianie, co może wymagać dostosowania dawki leku.¹⁹