Właściwości farmakodynamiczne
Cinacalcet Reddy 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne cynakalcetu

Cynakalcet należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki wpływające na równowagę wapniową, a dokładniej do podgrupy innych leków przeciwprzytarczycowych (kod ATC: H05BX01). Lek jest dostępny w postaci tabletek powlekanych zawierających 30 mg, 60 mg lub 90 mg cynakalcetu w formie chlorowodorku¹.

Działanie na receptor wapniowy

Cynakalcet działa jako lek kalcymimetyczny, który bezpośrednio obniża stężenie parathormonu (PTH) poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Receptory wykrywające wapń, zlokalizowane na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego, odgrywają kluczową rolę w regulacji wydzielania PTH. Zwiększenie wrażliwości tych receptorów powoduje zmniejszenie wydzielania PTH, co z kolei prowadzi do obniżenia stężenia wapnia w surowicy. Istotną obserwacją jest fakt, że zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu w organizmie, a po osiągnięciu stanu równowagi stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie między dawkami².

Skuteczność kliniczna w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc

Badania u dorosłych pacjentów dializowanych

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badania objęły łącznie 1136 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i niewyrównaną wtórną HPT. Charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów była reprezentatywna dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH wynosiły 733 pg/ml (77,8 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i 683 pg/ml (72,4 pmol/l) w grupie otrzymującej placebo. Przed przystąpieniem do badania 66% pacjentów przyjmowało witaminę D, a ponad 90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany ^{90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany.”>3}.

Wyniki badań wykazały istotne różnice między grupą leczoną cynakalcetem a grupą przyjmującą placebo. W grupie pacjentów otrzymujących cynakalcet zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były spójne we wszystkich trzech badaniach. W każdym z badań pierwszorzędowy punkt końcowy (odsetek pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml [≤ 26,5 pmol/l]) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem, w porównaniu z zaledwie 4%, 7% i 6% pacjentów w grupie placebo⁴.

Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło co najmniej 30% redukcję stężenia iPTH, przy czym efekt ten był jednakowy dla całego spektrum początkowych stężeń iPTH. Średnia redukcja stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wynosiła odpowiednio 14%, 7% i 8%. Obniżone wartości iPTH i iloczynu Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia⁵.

Cynakalcet wykazywał skuteczność niezależnie od wyjściowego stężenia iPTH, iloczynu Ca x P, rodzaju dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz tego, czy pacjent otrzymywał witaminę D. Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym statystycznie zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości)⁶.

Analizy Kaplana-Meiera oparte na zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych wykazały, że w grupie leczonej cynakalcetem występowało statystycznie istotnie mniej złamań kości i paratyreoidektomii w porównaniu z grupą kontrolną⁷.

Badanie EVOLVE – wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe

Badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym cynakalcet porównywano z placebo pod kątem zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie objęło 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. Główny cel badania, jakim było wykazanie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolność serca, obwodowe zdarzenia naczyniowe), nie został osiągnięty (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Jednak po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: A 0,79; 0,97), co sugeruje potencjalne korzyści⁸.

Pacjenci niedializowani z wtórną nadczynnością przytarczyc

Badania kliniczne u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc wykazały, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu jak u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek. Jednakże u pacjentów niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono dokładnie skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani docelowych punktów leczenia. Należy podkreślić, że dotychczasowe badania wykazały zwiększone ryzyko hipokalcemii u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami dializowanymi. Może to wynikać z niższego początkowego stężenia wapnia i/lub utrzymującej się diurezy resztkowej⁹.

Badania u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek poddawanych długotrwałej dializie oceniono w trzech badaniach: dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych i jednym badaniu jednoramiennym¹⁰.

Badanie 1 (randomizowane z podwójnie ślepą próbą)

Pierwsze badanie było kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione i objęło 43 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat, z których 22 otrzymywało cynakalcet, a 21 placebo. Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP) oraz 30-tygodniowe otwarte przedłużenie. Średni wiek pacjentów wynosił 13 lat. Większość uczestników (91%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania<sup data-drug="Cinacalcet Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do 11.

Średnie początkowe stężenie iPTH wynosiło 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie placebo. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy na początku badania wynosiło 9,9 (0,5) mg/dl w grupie cynakalcetu i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie placebo. Średnia maksymalna dawka dobowa wynosiła 1,0 mg/kg/dobę¹².

Pierwszorzędowy punkt końcowy (≥30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej wartości początkowej podczas EAP, tygodnie 25-30) został osiągnięty przez 55% pacjentów w grupie otrzymującej cynakalcet w porównaniu z 19% w grupie placebo (p=0,02). Średnie stężenia wapnia w surowicy podczas fazy oceny skuteczności pozostawały w granicach normy w grupie otrzymującej cynakalcet. Badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu związanego z ciężką hipokalcemią w grupie cynakalcetu¹³.

Badanie 2 (randomizowane otwarte)

Drugie badanie miało charakter otwarty i objęło 55 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat (średni wiek 13 lat), którzy po randomizacji otrzymywali cynakalcet wraz ze standardową opieką (n=27) lub wyłącznie standardową opiekę (n=28). Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnie początkowe stężenie iPTH wynosiło 946 (635) pg/ml w grupie cynakalcetu ze standardową opieką i 1228 (732) pg/ml w grupie standardowej opieki. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy na początku badania wynosiło 9,8 (0,6) mg/dl w obu grupach<sup data-drug="Cinacalcet Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 2. było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 14.

W tym badaniu 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a średnia maksymalna dawka dobowa wyniosła 0,55 mg/kg/dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy (≥30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej wartości początkowej podczas EAP, tygodnie 17-20) nie został osiągnięty – 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki i 32% pacjentów otrzymujących tylko standardową terapię osiągnęło ≥30% zmniejszenie stężenia iPTH¹⁵.

Badanie 3 (jednoramienne u młodszych dzieci)

Trzecie badanie było 26-tygodniowym jednoramiennym, otwartym badaniem bezpieczeństwa prowadzonym u pacjentów w wieku od 8 miesięcy do <6 lat (średni wiek 3 lata). Z badania wykluczono pacjentów otrzymujących leki, które mogłyby wydłużać skorygowany odstęp QT. Średnia sucha masa ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania<sup data-drug="Cinacalcet Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 16.

W tym badaniu 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów w wieku 2-5 lat nie miał skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). U 71% pacjentów (12 z 17) stężenie iPTH zmniejszyło się o ≥30% w stosunku do wartości początkowej<sup data-drug="Cinacalcet Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów w wieku 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie 17.

Skuteczność w raku przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc

Badanie u pacjentów z ciężką hiperkalcemią

W pierwszym badaniu uczestniczyło 46 dorosłych pacjentów, w tym 29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc oraz ciężką hiperkalcemią, u których występowały przeciwwskazania do paratyreoidektomii lub operacja zakończyła się niepowodzeniem. Pacjenci przyjmowali cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio 328 dni w przypadku raka przytarczyc i 347 dni w przypadku pierwotnej nadczynności przytarczyc). Stosowane dawki cynakalcetu wahały się od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę¹⁸.

Głównym punktem końcowym badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie to obniżyło się z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). U 18 z 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l)¹⁹.

Badanie u pacjentów z łagodniejszą hiperkalcemią

Drugie badanie było kontrolowane placebo, trwało 28 tygodni i objęło 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc. Pacjenci kwalifikowali się do paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), jednak nie mogli poddać się temu zabiegowi. Cynakalcet podawano początkowo w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którą następnie zwiększano w celu utrzymania skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy w granicach normy ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie.”>20}.

Wyniki wykazały, że znacznie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnął obniżenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy do ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) oraz spadek o ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) w stosunku do początkowej wartości, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 75,8% vs 0% oraz 84,8% vs 5,9%)²¹.