Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych winpocetyny

Winpocetyna jest substancją aktywną o złożonym mechanizmie działania, dla której przeprowadzono szereg badań farmakokinetycznych określających jej losy w organizmie ludzkim i zwierzęcym. Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy dystrybucji w organizmie, metabolizm oraz eliminację substancji czynnej i jej metabolitów.¹

Dystrybucja w organizmie

Badania przeprowadzone z użyciem winpocetyny znakowanej radioaktywnie wykazały istotne różnice w jej dystrybucji tkankowej. Po doustnym podaniu winpocetyny szczurom, najwyższe stężenia substancji czynnej obserwowano w wątrobie oraz przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w tkankach osiągane było po 2-4 godzinach od podania. Co istotne, stężenie substancji radioaktywnej w mózgu nie przekraczało wartości oznaczanych we krwi.²

U ludzi wiązanie winpocetyny z białkami osocza wynosi 66%, co wskazuje na umiarkowane powinowactwo do białek. Objętość dystrybucji wynosi 246,7±88,5 l, która jest stosunkowo wysoka i sugeruje znaczne wiązanie substancji czynnej z tkankami. Klirens winpocetyny wynosi 66,7 l/godz. i jest wyższy niż klirens wątrobowy (50 l/godz.), co świadczy o pozawątrobowym metabolizmie leku.³

Metabolizm

Winpocetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym metabolitem jest kwas apowinkaminowy (AVA), który u ludzi stanowi 25-30% wszystkich metabolitów. Wykazano, że po podaniu doustnym pole pod krzywą stężenia AVA jest dwukrotnie większe niż po podaniu dożylnym, co jednoznacznie wskazuje na tworzenie się tego metabolitu podczas efektu pierwszego przejścia.⁴

Poza kwasem apowinkaminowym zidentyfikowano także inne metabolity winpocetyny, do których należą:

• Hydroksywinpocetyna – powstająca w wyniku hydroksylacji cząsteczki macierzystej
• Hydroksy-AVA – hydroksylowana forma kwasu apowinkaminowego
• Dihydroksy-AVA-glicynian – metabolit z dwiema grupami hydroksylowymi i podstawnikiem glicynowym
• Połączenia powyższych metabolitów z glukuronianami i/lub siarczanami – metabolity II fazy

⁵

W badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt wykazano, że tylko niewielka część winpocetyny (kilka procent podanej dawki) jest wydalana w postaci niezmienionej, co potwierdza intensywny metabolizm tej substancji.⁶

Farmakokinetyka liniowa

Badania kinetyki winpocetyny wykazały, że przy wielokrotnym podawaniu doustnych dawek 5 mg i 10 mg, stężenia w osoczu w stanie równowagi wynosiły odpowiednio 1,2±0,27 ng/ml oraz 2,1±0,33 ng/ml. Proporcjonalny wzrost stężenia leku wraz ze zwiększeniem dawki wskazuje na liniową farmakokinetykę winpocetyny w badanym zakresie dawek.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania winpocetyny u ludzi wynosi 4,83±1,29 godziny. W badaniach ze związkiem znakowanym radioaktywnie określono, że główne drogi eliminacji obejmują układ moczowy (60% podanej dawki) oraz przewód pokarmowy (40% podanej dawki).⁸

U zwierząt doświadczalnych (szczury i psy) zaobserwowano, że większość znakowanej radioaktywnie dawki wydalana była drogą żółciową, jednak nie wykazano znacznego udziału krążenia jelitowo-wątrobowego w farmakokinetyce substancji.⁹

Główny metabolit winpocetyny – kwas apowinkaminowy (AVA) – jest wydalany przez nerki poprzez proste przesączanie kłębkowe. Jego okres półtrwania jest zmienny i zależy od dawki oraz drogi podania winpocetyny.¹⁰

Parametry farmakokinetyczne

Rozkład procentowy dróg eliminacji

Winpocetyna i jej metabolity są eliminowane z organizmu następującymi drogami:

• Wydalanie z moczem: 60% podanej dawki
• Wydalanie z kałem: 40% podanej dawki

¹¹

Dane z badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne winpocetyny dostarczają dodatkowych informacji na temat jej farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania. W badaniach toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy) określono profile bezpieczeństwa substancji czynnej.¹²

Badania toksykologiczne

W testach toksyczności ostrej nie udało się ustalić doustnej dawki LD50 u psów, ponieważ zwierzęta reagowały wymiotami na dawki przekraczające 400 mg/kg masy ciała. W badaniach toksyczności podostrej szczury tolerowały dożylne dawki do 8 mg/kg masy ciała przez 14 dni bez objawów toksycznych, natomiast psy – dożylne dawki do 5 mg/kg masy ciała przez 28 dni. Podanie większych dawek powodowało wzmożone ślinienie, zwiększoną częstość akcji serca i przyspieszony oddech.¹³

Przy podawaniu doustnym przez 28 dni szczury tolerowały dawki do 25 mg/kg masy ciała. Długotrwałe badania toksyczności przewlekłej trwające ponad rok nie wykazały patologicznych zmian w stanie klinicznym i wynikach badań laboratoryjnych u zwierząt eksperymentalnych.¹⁴

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Badania nad toksycznością reprodukcyjną winpocetyny wykazały, że substancja nie wywiera szkodliwego wpływu na płodność samców i samic badanych gatunków zwierząt. Jednakże podanie doustne winpocetyny szczurom w czasie ciąży powodowało deformacje, w tym wady rozwojowe, przy ekspozycji istotnej klinicznie (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała).¹⁵

U królików, których metabolizm jest bardziej zbliżony do ludzkiego, śmiertelność zarodkowo-płodowa wystąpiła przy dawce 15-krotnie wyższej (300 mg/kg/dobę) niż u szczurów (20 mg/kg/dobę). W niektórych przypadkach, przy dużych dawkach winpocetyny, obserwowano krwawienie z łożyska i poronienia, prawdopodobnie w wyniku zwiększonego przepływu krwi przez łożysko.¹⁶

Wykazano, że toksyczne działanie winpocetyny u ciężarnych samic zwiększa się przy podawaniu drogą dożylną. Badania nad toksycznością okołoporodową i poporodową nie wykazały toksycznego wpływu substancji na kolejne pokolenie zwierząt.¹⁷

Mutagenność i rakotwórczość

Badania potencjalnego działania mutagennego winpocetyny, przeprowadzone kilkoma różnymi metodami, wykazały brak takiego działania. Długoterminowe badania rakotwórczości trwające dwa lata również nie wykazały działania karcynogennego tej substancji.¹⁸