Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cavinton

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania winpocetyny obejmują szereg badań toksykologicznych, które oceniały potencjalne ryzyko związane z podawaniem leku w różnych schematach dawkowania oraz wpływ na płodność, potencjał mutagenny i rakotwórczy.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych: myszach, szczurach i psach. W przypadku psów nie udało się ustalić doustnej dawki LD50, ponieważ zwierzęta wykazywały nietolerancję na dawki przekraczające 400 mg/kg masy ciała, co objawiało się wymiotami.²

Toksyczność podostra

W badaniach toksyczności podostrej u szczurów przy dawkach dożylnych do 8 mg/kg masy ciała podawanych przez 14 dni nie zaobserwowano objawów toksyczności. Podobne wyniki uzyskano u psów, którym podawano winpocetynę dożylnie w dawkach do 5 mg/kg masy ciała przez 28 dni. Przy wyższych dawkach u zwierząt obserwowano charakterystyczne objawy, takie jak wzmożone ślinienie, zwiększoną częstość akcji serca oraz przyspieszony oddech. Podczas podawania doustnego szczury dobrze tolerowały dawki do 25 mg/kg masy ciała przez okres 28 dni, nie wykazując objawów toksyczności.³

Toksyczność przewlekła

Długoterminowe badania toksyczności przewlekłej, trwające ponad rok, nie wykazały patologicznych zmian w stanie klinicznym i wynikach badań laboratoryjnych zwierząt. U szczurów przyjmujących doustnie winpocetynę w dawce 100 mg/kg masy ciała przez 6 miesięcy nie stwierdzono układowych działań toksycznych. Natomiast u psów po zastosowaniu dawek przekraczających 45 mg/kg masy ciała obserwowano obniżone łaknienie i wymioty.⁴

Podczas dożylnego podawania winpocetyny psom w dawkach powyżej 5 mg/kg masy ciała przez 90 dni zaobserwowano następujące działania niepożądane: zmniejszony apetyt, drgawki, przyspieszone tętno i przyspieszony oddech. Co istotne, mimo tych objawów klinicznych, nie stwierdzono zmian w wynikach badań laboratoryjnych i histologicznych.⁵

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Przeprowadzone badania wykazały, że winpocetyna nie wywiera szkodliwego wpływu na płodność samców i samic badanych gatunków zwierząt. Jednak podanie doustne winpocetyny szczurom w okresie ciąży spowodowało deformacje, w tym wady rozwojowe płodów, przy ekspozycji istotnej klinicznie w oparciu o mg/m² powierzchni ciała.⁶

W badaniach na królikach, których metabolizm jest bardziej zbliżony do ludzkiego, śmiertelność zarodkowo-płodowa wystąpiła przy dawkach 15 razy wyższych (300 mg/kg/dobę) niż u szczurów (20 mg/kg/dobę). Podczas podawania dużych dawek winpocetyny obserwowano w niektórych przypadkach krwawienie z łożyska i poronienia, co prawdopodobnie wynikało ze zwiększonego przepływu krwi przez łożysko.⁷

U ciężarnych samic zwierząt toksyczne działanie winpocetyny nasilało się podczas podawania drogą dożylną. Natomiast badania nad toksycznością okołoporodową i poporodową nie wykazały toksycznego wpływu na kolejne pokolenie.⁸

Potencjał mutagenny

Potencjał mutagenny winpocetyny oceniano kilkoma różnymi metodami, które jednoznacznie wykazały, że substancja nie wykazuje działania mutagennego.⁹

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania trwające dwa lata wykazały brak działania rakotwórczego winpocetyny, co potwierdza bezpieczeństwo substancji w aspekcie potencjalnego ryzyka onkogenezy.¹⁰