Właściwości farmakokinetyczne
Caspofungin Fresenius Kabi 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne kaspofunginy

Kaspofungina wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, charakteryzujący się wielofazową eliminacją, silnym wiązaniem z białkami osocza oraz specyficznym wzorcem dystrybucji tkankowej. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych leku Caspofungin Fresenius Kabi.¹

Dystrybucja leku

Kaspofungina w znacznym stopniu wiąże się z albuminami osocza. Frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu jest zróżnicowana i wynosi od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja odgrywa kluczową rolę w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i determinuje przebieg fazy alfa i beta. Maksymalna dystrybucja do tkanek następuje po 1,5-2 dniach od podania, gdy do tkanek przenika aż 92% dawki leku. Istotne jest, że prawdopodobnie tylko niewielka część kaspofunginy, która przedostała się do tkanek, powraca później do osocza w postaci niezmienionej. Z tego względu eliminacja zachodzi w warunkach braku równowagi dystrybucyjnej, co uniemożliwia precyzyjne wyliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy.²

Metabolizm

Metabolizm kaspofunginy rozpoczyna się od samorzutnego rozpadu do związku z otwartym pierścieniem. Dalsze przemiany obejmują hydrolizę peptydu oraz N-acetylację. Dwa związki pośrednie, powstające podczas rozpadu kaspofunginy do formy z otwartym pierścieniem, wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza, tworząc niewielką ilość nieodwracalnych połączeń z białkami osocza.³

Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4. W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała ani nie hamowała metabolizmu innych produktów leczniczych z udziałem CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje jedynie słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450.⁴

Eliminacja

Eliminacja kaspofunginy z osocza przebiega powoli, a klirens wynosi 10-12 ml/min. Stężenia kaspofunginy w osoczu po jednorazowej, 1-godzinnej infuzji dożylnej zmniejszają się wielofazowo. Bezpośrednio po infuzji obserwuje się krótką fazę alfa, po której następuje faza beta z okresem półtrwania wynoszącym od 9 do 11 godzin. Dodatkowo występuje faza gamma z dłuższym okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin. Kluczowym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy leku jest dystrybucja, a nie wydalanie czy biotransformacja.⁵

W ciągu 27 dni od podania udaje się odzyskać około 75% podanej dawki radioaktywnej: 41% w moczu i 34% w kale. W pierwszych 30 godzinach po podaniu wydalanie i biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne. Wydalanie przebiega powoli – okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosi od 12 do 15 dni. W postaci niezmienionej wydalana jest w moczu jedynie niewielka ilość kaspofunginy (około 1,4% dawki).⁶

Farmakokinetyka kaspofunginy jest umiarkowanie nieliniowa – kumulacja leku zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym jest zależny od dawki.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ masy ciała

Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów dorosłych z kandydozą wykazała, że masa ciała istotnie wpływa na farmakokinetykę kaspofunginy. Stężenia leku w osoczu maleją wraz ze zwiększaniem masy ciała pacjenta dorosłego. Średnia ekspozycja na kaspofunginę u pacjenta o masie ciała 80 kg jest szacunkowo o 23% mniejsza niż u pacjenta o masie ciała 60 kg.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) jest zwiększona o około 20% w przypadku łagodnych zaburzeń oraz o 75% przy umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a także u dzieci i młodzieży z jakimkolwiek stopniem zaburzeń czynności wątroby. W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem wykazano, że zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby pozwala uzyskać wartości AUC zbliżone do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących standardowe dawkowanie.⁹

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu klinicznym dotyczącym pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka kaspofunginy u dorosłych ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) była zbliżona do farmakokinetyki w grupie kontrolnej. Natomiast umiarkowane (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowane (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i krańcowe zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min i zależność od dializy) powodowały umiarkowane zwiększenie stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (w zakresie od 30 do 49% dla AUC).¹⁰

Co istotne, u pacjentów dorosłych z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którzy otrzymywali wielokrotne dawki dobowe kaspofunginy wynoszące 50 mg, łagodne do zaawansowanych zaburzenia czynności nerek nie miały znaczącego wpływu na stężenia kaspofunginy. Z tego względu u pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Warto podkreślić, że kaspofungina nie jest usuwana podczas hemodializy, dlatego po zabiegu nie trzeba podawać dawek uzupełniających.¹¹

Wpływ płci

Stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet były średnio o około 17-38% większe niż u mężczyzn.¹²

Osoby w wieku podeszłym

U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28%) i C_{24 godz.} (o 32%) w porównaniu do młodych mężczyzn. U starszych pacjentów leczonych empirycznie lub u starszych pacjentów z inwazyjną kandydozą obserwowano podobny, nieznaczny wpływ wieku w porównaniu do pacjentów młodszych.¹³

Rasa i grupa etniczna

Dane dotyczące farmakokinetyki kaspofunginy u poszczególnych pacjentów wskazują na brak klinicznie znamiennych różnic w farmakokinetyce leku u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów.¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny kaspofunginy różni się w zależności od grupy wiekowej dzieci i młodzieży. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne dla poszczególnych grup wiekowych:

U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) stosującej kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą (AUC_0-24h) dla stężenia osoczowego była na ogół porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę. Młodzież przyjmowała produkt leczniczy w dawce >50 mg na dobę, a 6 na 8 osób przyjmowało maksymalną dawkę 70 mg/dobę. U tej młodzieży stężenie kaspofunginy w osoczu było niższe w porównaniu do stężenia obserwowanego u dorosłych, przyjmujących kaspofunginę w dawce 70 mg na dobę.¹⁵

U dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą (AUC_0-24h) dla stężenia osoczowego po podaniu kaspofunginy w dawkach wielokrotnych była porównywalna z wartością obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę.¹⁶

U małych dzieci (w wieku od 12 do 23 miesięcy) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę), wartość AUC_0-24h dla stężenia osoczowego kaspofunginy po podaniu produktu leczniczego w dawkach wielokrotnych była porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę i z obserwowaną u starszych dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę.¹⁷

Ogólnie ilość dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dzieci w wieku 3 do 10 miesięcy jest ograniczona. Dane farmakokinetyczne pochodzące od 10-miesięcznego dziecka, przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę wskazują, że wartość AUC_0-24h znajdowała się w zakresie obserwowanym u starszych dzieci i dorosłych przyjmujących odpowiednio kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. i 50 mg na dobę, podczas gdy u 6-miesięcznego dziecka, przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m² pc. na dobę wykazano nieco wyższą wartość AUC_0-24h.¹⁸

U noworodków i niemowląt (poniżej 3 miesięcy) przyjmujących kaspofunginę w dawce 25 mg/m² pc. na dobę (co odpowiada średniej dawce dobowej wynoszącej 2,1 mg/kg mc.), szczytowa wartość stężenia kaspofunginy (C_1h) oraz najniższa wartość stężenia kaspofunginy (C_24h) po podaniu produktu leczniczego w dawkach wielokrotnych były porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę. W pierwszym dniu terapii wartość C_1h była u tych noworodków i niemowląt porównywalna do wartości u dorosłych, natomiast wartość C_24h była umiarkowanie wyższa (36%) niż u dorosłych.¹⁹

W badaniach z udziałem noworodków i niemowląt obserwowano zmienność wartości zarówno C_1h (w dniu 4., średnia geometryczna wynosiła 11,73 µg/ml, zakres 2,63 do 22,05 µg/ml), jak i C_24h (w dniu 4., średnia geometryczna wynosiła 3,55 µg/ml, zakres 0,13 do 7,17 µg/ml). W tych badaniach nie oznaczono wartości AUC_0-24h ze względu na rzadkie pobieranie próbek osocza. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono odpowiednich prospektywnych badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leczenia kaspofunginą z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy.²⁰