Właściwości farmakodynamiczne
Caspofungin Fresenius Kabi 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne kaspofunginy

Kaspofungina, dostępna jako Caspofungin Fresenius Kabi w dawkach 50 mg i 70 mg w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki przeciwgrzybicze podawane systemowo (kod ATC: J02AX04). Substancja ta stanowi istotny element terapii przeciwgrzybiczej o udowodnionej skuteczności klinicznej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych.¹

Mechanizm działania

Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna), syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, który jest istotnym składnikiem ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Co ważne, beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co stanowi o selektywności działania kaspofunginy.²

Badania in vitro oraz in vivo wykazały działanie grzybobójcze kaspofunginy na drożdżaki z rodzaju Candida. Ponadto, ekspozycja grzybów z rodzaju Aspergillus na kaspofunginę prowadzi do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, gdzie normalnie następuje wzrost komórek i ich podział.³

Spektrum aktywności przeciwgrzybiczej

Kaspofungina wykazuje in vitro aktywność przeciwko szerokiemu spektrum grzybów chorobotwórczych, w tym:

• Gatunki Aspergillus: Aspergillus fumigatus (N = 75), Aspergillus flavus (N = 111), Aspergillus niger (N = 31), Aspergillus nidulans (N = 8), Aspergillus terreus (N = 52) i Aspergillus candidus (N = 3)
• Gatunki Candida: Candida albicans (N = 1032), Candida dubliniensis (N = 100), Candida glabrata (N = 151), Candida guilliermondii (N = 67), Candida kefyr (N = 62), Candida krusei (N = 147), Candida lipolytica (N = 20), Candida lusitaniae (N = 80), Candida parapsilosis (N = 215), Candida rugosa (N = 1) i Candida tropicalis (N = 258)

Skuteczność kaspofunginy została potwierdzona również wobec izolatów grzybów z mutacjami transportowymi oraz izolatów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę.⁴

Badania wrażliwości i wartości graniczne

Badania wrażliwości na kaspofunginę przeprowadza się modyfikowanymi metodami zgodnie z wytycznymi Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, dawniej National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]):

• M38-A2 dla gatunków Aspergillus
• M27-A3 dla gatunków Candida

Ponadto, standaryzowane techniki badania wrażliwości drożdżaków zostały ustalone przez EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Należy zaznaczyć, że wartości graniczne EUCAST nie zostały jeszcze ustalone dla kaspofunginy ze względu na znaczne różnice międzylaboratoryjne w zakresach MIC (minimalnego stężenia hamującego).⁵

Zamiast wartości granicznych zaleca się przyjąć, że:

• Izolaty Candida wrażliwe zarówno na anidulafunginę, jak i na mykafunginę, będą wrażliwe na kaspofunginę
• Izolaty C. parapsilosis wykazujące pośrednią wrażliwość na anidulafunginę i mykafunginę są pośrednio wrażliwe na kaspofunginę

⁶

Mechanizm oporności

U niewielkiej liczby pacjentów zidentyfikowano podczas leczenia izolaty drożdżaków z rodzaju Candida o zmniejszonej wrażliwości na kaspofunginę. Zgłaszano wartości MIC kaspofunginy >2 mg/l (zwiększenie wartości MIC 4-krotne do 30-krotnego) przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI. Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności polega na mutacjach w genach FKS1 i(lub) FKS2 (dla C. glabrata). Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.^{2 mg/l (zwiększenie wartości MIC 4-krotne do 30-krotnego) przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI). Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacje w genach FKS1 i(lub) FKS2 (dla C. globrata). Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.”>7}

W przypadku grzybów z rodzaju Aspergillus również stwierdzono powstawanie oporności na kaspofunginę w warunkach in vitro, a podczas ograniczonego stosowania klinicznego obserwowano powstawanie oporności u pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Mechanizm powstawania oporności nie został jeszcze w pełni ustalony. Przypadki oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Aspergillus występują rzadko, natomiast częstość występowania oporności w przypadku Candida może różnić się w zależności od gatunku lub obszaru geograficznego.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Inwazyjna kandydoza u pacjentów dorosłych

Skuteczność kaspofunginy w leczeniu inwazyjnej kandydozy została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

Badanie porównawcze z amfoterycyną B: Do tego badania włączono 239 pacjentów, u 24 występowała neutropenia. Najczęstszymi diagnozami były:

• zakażenia krwi (kandydemia) – 77% (n=186)
• zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida – 8% (n=19)

Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.⁹

Schemat dawkowania obejmował:

• Kaspofungina: dawka nasycająca 70 mg, następnie 50 mg raz na dobę
• Amfoterycyna B: 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią

Średni czas trwania terapii dożylnej wyniósł 11,9 dni (zakres: 1-28 dni).¹⁰

Wyniki badania wykazały, że w podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego, wskaźniki korzystnej odpowiedzi były porównywalne dla kaspofunginy (73% [80/109]) i amfoterycyny B (62% [71/115]) (% różnicy 12,7 [95,6% CI – 0,7; 26,0]). Wśród pacjentów z kandydemią wskaźniki korzystnej odpowiedzi również były porównywalne: kaspofungina – 72% (66/92), amfoterycyna B – 63% (59/94) (% różnicy 10,0 [95% CI – 4,5; 24,5]).¹¹

U pacjentów z neutropenią wskaźniki korzystnej odpowiedzi wynosiły: 50% (7/14) w grupie pacjentów otrzymujących kaspofunginę oraz 40% (4/10) w grupie pacjentów otrzymujących amfoterycynę B. Te wyniki zostały dodatkowo potwierdzone przez rezultaty badań dotyczących leczenia empirycznego.¹²

Badanie porównujące dwie dawki kaspofunginy: W drugim badaniu pacjenci z inwazyjną kandydozą otrzymali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po podaniu nasycającej dawki 70 mg w dniu 1) lub kaspofunginę w dawce 150 mg/dobę. W tym badaniu dawka kaspofunginy była podawana w ciągu 2 godzin (zamiast rutynowo stosowanej infuzji trwającej 1 godzinę).¹³

Z badania wykluczono:

• Pacjentów z podejrzeniem wywołanego przez Candida zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego
• Pacjentów opornych na wcześniej stosowane leki przeciwgrzybicze

Liczba włączonych do badania pacjentów z neutropenią była ograniczona (8%).¹⁴

Wyniki na koniec okresu leczenia kaspofunginą wykazały ogólnie korzystną odpowiedź, która była podobna w obu grupach leczenia: 72% (73/102) w grupie leczonej kaspofunginą w dawce 50 mg i 78% (74/95) w grupie stosującej kaspofunginę w dawce 150 mg (różnica 6,3% [95% CI – 5,9; 18,4]).¹⁵

Inwazyjna aspergiloza u pacjentów dorosłych

Skuteczność kaspofunginy w leczeniu inwazyjnej aspergilozy oceniono w otwartym, nieporównawczym badaniu, które objęło 69 dorosłych pacjentów (wiek 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą. Pacjenci ci spełniali jeden z dwóch warunków:

• Dotychczasowa standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) – 84% pacjentów
• Dotychczasowa terapia była źle tolerowana – 16% pacjentów

¹⁶

U większości pacjentów występowały dodatkowo choroby podstawowe:

• Nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego (N = 24)
• Stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych (N = 18)
• Stan po przeszczepie narządu (N = 8)
• Guz lity (N = 3)
• Inne stany (N = 10)

¹⁷

Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz określenia odpowiedzi na leczenie zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria. Odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych. Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia (zakres: 1-162 dni).¹⁸

Wyniki badania:

• Niezależna grupa ekspertów stwierdziła korzystną odpowiedź na leczenie u 41% pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej dawkę kaspofunginy
• W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni, korzystną odpowiedź stwierdzono w 50% przypadków (26/52)
• Korzystną odpowiedź odnotowano u 36% (19/53) pacjentów opornych na poprzednio stosowane leczenie oraz u 70% (7/10) pacjentów z nietolerancją poprzednio stosowanego leczenia

¹⁹

U 5 pacjentów włączonych do badania w związku z opornością na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Pomimo to, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (odpowiednio 2/5 vs. 17/48).²⁰

Analizując lokalizację infekcji, odsetek odpowiedzi wyniósł:

• 47% (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach
• 28% (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej

Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których występowała potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego.²¹

Leczenie empiryczne pacjentów dorosłych z gorączką i neutropenią

Do badania klinicznego włączono 1111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią, którym podawano:

• Kaspofunginę w dawce 50 mg raz na dobę, po dawce nasycającej 70 mg, lub
• Liposomalny preparat amfoterycyny B w dawce 3 mg/kg mc. na dobę

²²

Kryteria włączenia pacjentów do badania:

• Pacjenci otrzymujący chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego
• Neutropenia (<500 komórek/mm³ przez 96 godzin)
• Gorączka (>38°C) nie ustępująca po ≥96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych, podawanych pozajelitowo

<sup data-drug="Caspofungin Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci, którzy mogli zostać włączeni do badania, otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Występowała u nich neutropenia (38°C) nie ustępująca po ≥96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych, podawanych pozajelitowo.”>23

Pacjenci mieli być leczeni do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, maksymalnie do 28 dni. Pacjenci z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej. Jeżeli produkt leczniczy był dobrze tolerowany, ale gorączka nie ustępowała, a stan kliniczny ulegał pogorszeniu po 5 dniach leczenia, można było zwiększyć dawkę produktu leczniczego do 70 mg kaspofunginy na dobę (13,3% leczonych pacjentów) albo do 5 mg/kg mc. na dobę liposomalnego preparatu amfoterycyny B (14,3% leczonych pacjentów).²⁴

W głównej, zmodyfikowanej analizie skuteczności, zgodnej z zaplanowanym leczeniem (MITT), opartej na ogólnym kryterium korzystnej odpowiedzi na leczenie, uwzględniono dane uzyskane od 1095 pacjentów. Wyniki wykazały porównywalną skuteczność kaspofunginy (33,9%) i liposomalnego preparatu amfoterycyny B (33,7%) [różnica w %: 0,2 (95,2% CI – 5,6; 6,0)].²⁵

Korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzano w przypadku spełnienia wszystkich 5 kryteriów:

²⁶

Wskaźniki odpowiedzi na leczenie kaspofunginą i liposomalnym preparatem amfoterycyny B w odniesieniu do zakażeń występujących podczas włączania do badania klinicznego wynosiły:

• Dla zakażeń grzybami z rodzaju Aspergillus: kaspofungina – 41,7% (5/12), liposomalny preparat amfoterycyny B – 8,3% (1/12)
• Dla zakażeń grzybami z rodzaju Candida: kaspofungina – 66,7% (8/12), liposomalny preparat amfoterycyny B – 41,7% (5/12)

²⁷

U pacjentów leczonych kaspofunginą obserwowano także dołączające się zakażenia rzadko spotykanymi drożdżakami i pleśniami:

• Trichosporon species (1)
• Fusarium species (1)
• Mucor species (1)
• Rhizopus species (1)

²⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych u pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Projekt badania, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były podobne jak w odpowiednich badaniach prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych.²⁹

Badanie u dzieci z gorączką i neutropenią

Pierwsze badanie obejmowało 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat z uporczywą gorączką i neutropenią. Było to badanie randomizowane z podwójnie ślepą próbą, porównujące:

• Kaspofunginę podawaną dożylnie w dawce 50 mg/m² pc. raz na dobę po podaniu w dniu 1. dawki nasycającej 70 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki 70 mg na dobę)
• Liposomalną amfoterycynę B (podawaną dożylnie w dawce 3 mg/kg mc. na dobę)

Stosunek liczebności grup wynosił 2:1 (56 pacjentów przyjmujących kaspofunginę i 26 przyjmujących liposomalną amfoterycynę B).³⁰

Współczynnik powodzenia w analizie MITT po skorygowaniu według warstw ryzyka wyniósł: 46,6% (26/56) dla kaspofunginy oraz 32,2% (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B.³¹

Badanie u dzieci z zakażeniami grzybiczymi

Drugie badanie miało charakter prospektywny, otwarty, nieporównawczy i dotyczyło oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia kaspofunginą dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną postacią drożdżycy, drożdżycą przełyku oraz inwazyjną postacią aspergilozy (w ramach terapii ratunkowej).³²

Do badania włączono 49 pacjentów, którym w dniu 1. podano dożylnie kaspofunginę w dawce nasycającej 70 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki 70 mg na dobę), a następnie w dawce 50 mg/m² pc. raz na dobę. 48 spośród tych pacjentów włączono do analizy MITT. Wśród nich:

• 37 pacjentów miało inwazyjną postać drożdżycy
• 10 pacjentów miało inwazyjną postać aspergilozy
• 1 pacjent miał drożdżycę przełyku

³³

W analizie MITT na zakończenie leczenia kaspofunginą korzystny współczynnik odpowiedzi na leczenie według wskazań był następujący:

• Inwazyjna postać drożdżycy: 81% (30/37)
• Inwazyjna postać aspergilozy: 50% (5/10)
• Drożdżyca przełyku: 100% (1/1)

³⁴

Badanie u noworodków i niemowląt

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym (2:1) badaniu porównawczym badano bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność kaspofunginy (podawanej dożylnie w dawce 2 mg/kg mc. na dobę, w infuzji powyżej 2 godzin) w porównaniu do deoksycholanu amfoterycyny B (w dawce 1 mg/kg mc. na dobę), u noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy z inwazyjną kandydozą (potwierdzoną posiewem).³⁵

Ze względu na niewielką liczbę uczestników, badanie zostało zakończone wcześniej i jedynie 51 pacjentów podlegało randomizacji. Odsetek pacjentów z czasem przeżycia bez infekcji grzybiczej w ciągu dwóch tygodni od leczenia kaspofunginą (71,0%) był podobny do obserwowanego w grupie pacjentów leczonych deoksycholanem amfoterycyny B (68,8%). Na podstawie tego badania nie można ustalić dawkowania u noworodków i niemowląt.³⁶