Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego produktu leczniczego Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed opiera się na badaniach poszczególnych substancji czynnych oraz ich kombinacji. Dane te dostarczają kompleksowej informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Badania kombinacji substancji czynnych

Nie przeprowadzono specyficznych badań przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania połączenia trzech substancji czynnych: kandesartanu cyleksetylu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu. Dostępne są jednak dane dotyczące kombinacji kandesartanu z hydrochlorotiazydem.²

Przeprowadzone badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocena toksycznego wpływu na reprodukcję oraz badania genotoksyczności dla kombinacji kandesartanu z hydrochlorotiazydem nie wykazały żadnych nowych działań toksycznych w porównaniu z profilem toksyczności każdego składnika stosowanego oddzielnie. Zaobserwowano natomiast, że dołączenie hydrochlorotiazydu nasiliło nefrotoksyczność kandesartanu, nie wpływając jednak znacząco na wyniki badań dotyczących rozwoju płodowego u szczurów, myszy i królików.³

Kandesartan cyleksetyl – profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa

W badaniach przedklinicznych nie wykazano toksycznego działania ogólnoustrojowego ani specyficznego działania toksycznego kandesartanu na narządy docelowe w dawkach istotnych klinicznie.⁴ W przeprowadzonych analizach bezpieczeństwa odnotowano jednak wpływ kandesartanu na nerki oraz parametry czerwonokrwinkowe przy zastosowaniu dużych dawek u różnych gatunków zwierząt (myszy, szczury, psy i małpy).⁵

Kandesartan powodował obniżenie parametrów hematologicznych, tj. liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu.⁶ Oddziaływanie na nerki obejmowało takie zmiany jak:

• Śródmiąższowe zapalenie nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych
• Nacieki bazofilów do kanalików nerkowych
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu

Powyższe zmiany nerkowe mogą wynikać z działania hipotensyjnego kandesartanu, które prowadzi do zmian w perfuzji nerek.⁷

Dodatkowo, kandesartan powodował rozrost i przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Ten efekt uznawany jest za wynik działania farmakologicznego substancji. Należy podkreślić, że w przypadku stosowania kandesartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi, rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek nie ma żadnego znaczenia klinicznego.⁸

Toksyczny wpływ na rozród

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano działania toksyczne kandesartanu na płód przy podawaniu w późniejszym okresie ciąży.⁹

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Dane z badań mutagenności in vitro i in vivo wskazują, że kandesartan nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w warunkach stosowania klinicznego.¹⁰ Ponadto nie stwierdzono działania karcynogennego tej substancji.¹¹

Amlodypina – profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Toksyczny wpływ na rozród

Badania na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina może wpływać na przebieg porodu i przeżywalność potomstwa. Zaobserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszenie przeżywalności potomstwa. Efekty te występowały jednak przy zastosowaniu dawek około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).¹²

Wpływ na płodność

W badaniach przeprowadzonych na szczurach, które otrzymywały amlodypinę (samce przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę, nie stwierdzono wpływu na płodność. Ta dawka stanowi 8-krotność maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m².¹³

W innym badaniu na szczurach, gdzie samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), odnotowano następujące zmiany:¹⁴

• Zmniejszone stężenie hormonu gonadotropowego w osoczu
• Zmniejszone stężenie testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Dwuletnie badania na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w pokarmie w stężeniach zapewniających dobowe dawki 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały działania rakotwórczego.¹⁵ Największa zastosowana dawka była:

• Dla myszy – bliska maksymalnej dawce tolerowanej
• Dla szczurów – odpowiadała dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m²)

Należy podkreślić, że badania mutagenności nie wykazały żadnych działań amlodypiny zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁶

Hydrochlorotiazyd – profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Badania przeprowadzone z hydrochlorotiazydem dostarczyły niejednoznacznych wyników odnośnie do potencjalnego działania genotoksycznego i rakotwórczego w niektórych modelach doświadczalnych.¹⁷

W badaniach nad toksycznym wpływem na reprodukcję wykazano, że hydrochlorotiazyd nie był teratogenny i nie wpływał na płodność, zapłodnienie ani rozwój zarodka/płodu.¹⁸ Zaobserwowano natomiast zmniejszony przyrost masy ciała potomstwa szczurów w okresie laktacji przy zastosowaniu dużej dawki hydrochlorotiazydu (15-krotność dawki stosowanej u ludzi). Efekt ten przypisuje się działaniu moczopędnemu hydrochlorotiazydu, które w konsekwencji wpływa na laktację.¹⁹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dla poszczególnych składników produktu Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed oraz dostępne dane dla kombinacji kandesartanu z hydrochlorotiazydem nie wskazują na występowanie nowych, nieznanych dotąd zagrożeń przy stosowaniu terapii skojarzonej. Profil bezpieczeństwa poszczególnych substancji czynnych jest dobrze poznany, a jedyna istotna interakcja między składnikami dotyczy nasilenia nefrotoksyczności kandesartanu przez hydrochlorotiazyd, co należy uwzględnić podczas stosowania produktu.²⁰