Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie produktu leczniczego Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed wymaga szczególnej uwagi w określonych grupach pacjentów oraz monitorowania wielu parametrów klinicznych w celu zapewnienia bezpieczeństwa terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące ostrzeżeń oraz niezbędnych środków ostrożności, jakie należy wdrożyć podczas leczenia tym produktem¹.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody naukowe wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek, włącznie z możliwością wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Z tego powodu nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA. Jeżeli taka terapia jest absolutnie konieczna, powinna być prowadzona wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty z częstą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów oraz ciśnienia tętniczego. Szczególnie istotne jest, że u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II².

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem może powodować zmiany w czynności nerek u podatnych pacjentów. W takiej sytuacji leczenie należy prowadzić wyłącznie pod ścisłym nadzorem medycznym, regularnie kontrolując parametry nerkowe, stężenia elektrolitów oraz ciśnienie tętnicze. Warto zaznaczyć, że zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek, a sama amlodypina nie ulega dializie³.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek istnieje zwiększone ryzyko hiperkaliemii, dlatego wymagane jest dokładne monitorowanie stężenia elektrolitów w surowicy oraz mocznika we krwi⁴.

Ostre toksyczne działanie na układ oddechowy

W bardzo rzadkich przypadkach po przyjęciu hydrochlorotiazydu zgłaszano ciężkie przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zazwyczaj rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Objawy początkowe obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie czynności płuc i niedociśnienie tętnicze. W przypadku podejrzenia ARDS należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed i wdrożyć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których w przeszłości wystąpił ARDS po jego przyjęciu⁵.

Przeszczepienie nerki

Należy mieć na uwadze, że istnieją jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem u pacjentów po przeszczepieniu nerki, co wymaga szczególnej ostrożności w tej grupie chorych⁶.

Zwężenie tętnicy nerkowej

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej nerki stosowanie produktów leczniczych wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym antagonistów receptorów angiotensyny II (AIIRA), może powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy⁷.

Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i/lub niedoborem sodu może wystąpić objawowe niedociśnienie. Z tego powodu nie zaleca się stosowania cyleksetylu kandesartanu/hydrochlorotiazydu do momentu wyrównania tego stanu⁸.

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

Podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II może wystąpić niedociśnienie tętnicze spowodowane zahamowaniem układu renina-angiotensyna. W rzadkich przypadkach niedociśnienie może mieć ciężki przebieg i wymagać dożylnego podania płynów i/lub leków wazopresyjnych⁹.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawki aortalnej, mitralnej lub kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu¹⁰.

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność w przypadku podawania tiazydów pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby, gdyż nawet niewielkie zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu hydrochlorotiazydem u tych pacjentów¹¹.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC są większe. Leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od dolnego zakresu dawek, zachowując ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne zwiększanie dawki i uważna obserwacja¹².

Niewydolność serca

Pacjenci z niewydolnością serca powinni być leczeni amlodypiną z zachowaniem ostrożności. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA) częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo. Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą zwiększać ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu¹³.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leki przeciwnadciśnieniowe działające poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron. Z tego względu nie zaleca się stosowania kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu hydrochlorotiazydem w tej populacji¹⁴.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Konieczne jest wykonywanie okresowych oznaczeń stężenia elektrolitów w surowicy. Pochodne tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej, takie jak:¹⁵.

• Hiperkalcemia – tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Przed wykonaniem badań czynności przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazydów¹⁶.
• Hiponatremia – diuretyki tiazydowe mogą wywołać hiponatremię lub nasilić już istniejącą. W pojedynczych przypadkach obserwuje się hiponatremię z towarzyszącymi objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Przed rozpoczęciem leczenia tiazydowymi lekami moczopędnymi należy wyrównać stężenie sodu i/lub odwodnienie¹⁷.
• Hipokaliemia – hydrochlorotiazyd zwiększa wydalanie potasu z moczem w sposób zależny od dawki, co może powodować hipokaliemię. To działanie wydaje się być mniej wyraźne w przypadku stosowania hydrochlorotiazydu w skojarzeniu z kandesartanem cyleksetylu. Ryzyko hipokaliemii może być zwiększone u pacjentów z marskością wątroby, pacjentów poddawanych szybkiej diurezie, pacjentów przyjmujących nieodpowiednią ilość elektrolitów oraz u pacjentów jednocześnie leczonych kortykosteroidami lub ACTH¹⁸.
• Hiperkaliemia – leczenie kandesartanem cyleksetylu może powodować hiperkaliemię, szczególnie w przypadku niewydolności serca i/lub zaburzenia czynności nerek. Jednoczesne stosowanie kandesartanu cyleksetylu z inhibitorami ACE, aliskirenem, diuretykami oszczędzającymi potas, suplementami potasu lub substytutami soli zawierającymi potas bądź innymi lekami, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy (np. heparyną), może powodować wzrost stężenia potasu. Należy regularnie kontrolować stężenie potasu¹⁹.
• Hipomagnezemia – tiazydy mogą zwiększać wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii²⁰.

Wpływ na metabolizm i układ dokrewny

Leczenie tiazydowym lekiem moczopędnym może zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Podczas leczenia tiazydami może ujawnić się utajona cukrzyca²¹.

Stosowanie diuretyków tiazydowych wiązało się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów, chociaż przy dawkach zawartych w skojarzeniu kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu obserwowano jedynie minimalne zmiany²².

Tiazydowe leki moczopędne zwiększają stężenie kwasu moczowego w surowicy i mogą wywołać dnę moczanową u podatnych pacjentów²³.

Hemodializa

Podczas dializy ciśnienie tętnicze może być szczególnie wrażliwe na blokadę receptora AT1 w wyniku zmniejszenia objętości osocza i aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron. W związku z tym u pacjentów poddawanych hemodializie dawkę kandesartanu cyleksetylu należy dostosowywać ostrożnie, uważnie kontrolując ciśnienie tętnicze krwi²⁴.

Nadwrażliwość na światło

W trakcie stosowania diuretyków tiazydowych zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło. W przypadku wystąpienia takiej reakcji zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie leczenia, zaleca się odpowiednią ochronę obszarów skóry narażonych na działanie promieniowania słonecznego lub sztucznego promieniowania UVA²⁵.

Wysięk do naczyniówki, ostra krótkowzroczność i jaskra zamkniętego kąta

Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka, występujące zazwyczaj w ciągu kilku godzin do kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku²⁶.

Głównym sposobem leczenia jest natychmiastowe przerwanie stosowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niewyrównane, należy rozważyć szybką interwencję medyczną lub chirurgiczną. Czynnikami ryzyka sprzyjającymi wystąpieniu ostrej jaskry zamkniętego kąta może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie²⁷.

Nieczerniakowy rak skóry

Na podstawie badań epidemiologicznych bazujących na Duńskim Krajowym Rejestrze Chorób Nowotworowych zaobserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (NMSC) [rak podstawnokomórkowy (BCC) i rak płaskonabłonkowy (SCC)] wraz ze zwiększeniem skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu. Prawdopodobnym mechanizmem powstawania NMSC może być fotouczulające działanie hydrochlorotiazydu²⁸.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić im:

• Regularne kontrolowanie skóry pod kątem nowych zmian
• Niezwłoczne zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skórnych
• Podjęcie działań zapobiegawczych, takich jak ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV
• Stosowanie odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej w przypadku ekspozycji na światło słoneczne²⁹

Podejrzane zmiany skórne powinny być niezwłocznie zbadane, z uwzględnieniem badań histologicznych wycinków biopsyjnych. Może być również konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu u pacjentów, u których w przeszłości wystąpił nieczerniakowy rak skóry³⁰.

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki leku³¹.

Inne specjalne ostrzeżenia

Bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym nie zostały określone³².

U pacjentów, u których napięcie naczyń i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub z chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie innymi lekami wpływającymi na ten układ wiązało się z wystąpieniem ostrego niedociśnienia, azotemii, skąpomoczu lub rzadziej ostrej niewydolności nerek³³.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub miażdżycową chorobą naczyń mózgowych może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu³⁴.

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą występować u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie lub bez takich obciążeń, jednak są one bardziej prawdopodobne u pacjentów z obciążonym wywiadem³⁵.

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych obserwowano zaostrzenie lub aktywację tocznia rumieniowatego układowego³⁶.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II w czasie ciąży. Z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja leczenia AIIRA jest niezbędna, pacjentki planujące ciążę powinny otrzymać alternatywne leczenie hipotensyjne o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie AIIRA i, jeśli to konieczne, rozpocząć alternatywną terapię³⁷.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy³⁸.

Lek zawiera również azorubinę (E122) i żółcień pomarańczową (E110), które mogą powodować reakcje alergiczne³⁹.