Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed należy do grupy farmakoterapeutycznej oznaczonej kodem ATC C09DX06, obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści receptora angiotensyny II (ARB) w innych połączeniach. Jest to trójskładnikowy preparat hipotensyjny zawierający kandesartan cyleksetylu (antagonista receptora angiotensyny II), amlodypinę (bloker kanału wapniowego) oraz hydrochlorotiazyd (tiazydowy lek moczopędny). Kombinacja tych substancji czynnych wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co pozwala na skuteczniejsze obniżanie ciśnienia tętniczego niż przy stosowaniu każdego z tych składników oddzielnie.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Kandesartan cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do podawania doustnego. Po wprowadzeniu do przewodu pokarmowego ulega szybkiej konwersji do substancji czynnej – kandesartanu – w procesie hydrolizy estrów. Kandesartan jest selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Angiotensyna II stanowi kluczowy hormon wazoaktywny układu renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywający istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Jej działanie obejmuje zwężanie naczyń krwionośnych, pobudzanie syntezy i uwalniania aldosteronu, stymulację serca oraz nasilenie zwrotnego wchłaniania sodu w nerkach.²

Kandesartan blokuje działanie angiotensyny II poprzez selektywne blokowanie jej wiązania z receptorami AT1 zlokalizowanymi w różnych tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych i nadnerczach. W efekcie hamuje skurcz naczyń krwionośnych oraz wydzielanie aldosteronu. Działanie kandesartanu jest niezależne od źródła i sposobu syntezy angiotensyny II. Ten selektywny antagonizm receptorów AT1 prowadzi do zwiększenia stężenia reniny oraz angiotensyny I i II w osoczu, a także do pewnego zmniejszenia stężenia aldosteronu.³

Co istotne, kandesartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i odpowiada za degradację bradykininy. Nie wywiera też wpływu na inne receptory hormonalne ani kanały jonowe istotne dla regulacji układu krążenia. Dzięki temu nie obserwuje się nasilenia działania bradykininy czy substancji P, co przekłada się na mniejszą częstość występowania kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE.⁴

Amlodypina

Amlodypina jest antagonistą kanałów wapniowych, który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia poprzez zależne od potencjału kanały typu L do serca i mięśni gładkich naczyń. Charakteryzuje się względną selektywnością naczyniową – silniej oddziałuje na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego. Działanie hipotensyjne amlodypiny wynika bezpośrednio z efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego, a tym samym do redukcji ciśnienia tętniczego.⁵

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina zapewnia zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie obserwuje się niedociśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani nadciśnienia z odbicia po nagłym przerwaniu terapii. Amlodypina skutecznie obniża ciśnienie tętnicze niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej, siedzącej czy stojącej).⁶

Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie powoduje istotnych zmian w częstości akcji serca ani w stężeniu katecholamin w osoczu. U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową funkcją nerek dawki terapeutyczne amlodypiny zmniejszają nerkowy opór naczyniowy oraz zwiększają współczynnik przesączania kłębuszkowego i efektywny przepływ osocza przez nerki, nie zmieniając przy tym frakcji filtracyjnej ani nie wywołując białkomoczu.⁷

Wyniki badań hemodynamicznych u pacjentów z niewydolnością serca oraz wyniki badań klinicznych opartych na próbach wysiłkowych u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego mierzonego poprzez tolerancję wysiłku, frakcję wyrzutową lewej komory oraz kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe.⁸

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego pełny mechanizm działania hipotensyjnego nie został do końca poznany. Wiadomo, że tiazydy wpływają na mechanizm wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reninowej osocza oraz nasilenia sekrecji aldosteronu. W konsekwencji dochodzi do zwiększonego wydalania potasu i wodorowęglanów z moczem oraz do obniżenia stężenia potasu w surowicy.⁹

Ponieważ w procesie sprzężenia renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II, jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II (tj. kandesartanu) pomaga odwrócić utratę potasu związaną z działaniem tiazydowych leków moczopędnych.¹⁰

Hydrochlorotiazyd hamuje aktywną resorpcję zwrotną sodu, głównie w dystalnych kanalikach nerkowych, zwiększając wydalanie sodu, chlorków i wody. Zwiększa również wydalanie potasu i magnezu przez nerki w sposób zależny od dawki, natomiast wzmaga wchłanianie zwrotne wapnia. W terapii długoterminowej hydrochlorotiazyd zmniejsza objętość osocza i płynu pozakomórkowego, redukuje pojemność minutową serca oraz obniża ciśnienie tętnicze. Przy długotrwałym leczeniu zmniejszona oporność obwodowa przyczynia się do hipotensyjnego działania leku.¹¹

Działanie synergistyczne składników

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe. Nasilone działanie hipotensyjne obserwuje się również przy połączeniu kandesartanu z amlodypiną lub felodypiną.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kandesartan cyleksetylu w nadciśnieniu tętniczym

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Efekt hipotensyjny wynika ze zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego, bez odruchowego przyspieszenia czynności serca. Nie zaobserwowano przypadków poważnego lub nadmiernego niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki ani efektu z odbicia po zakończeniu leczenia.¹³

Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu działanie hipotensyjne pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. W trakcie kontynuacji leczenia, pełny efekt obniżenia ciśnienia tętniczego dla danej dawki jest zwykle osiągany w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Metaanaliza wykazała, że średnie dodatkowe działanie po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę jest stosunkowo niewielkie, choć ze względu na zmienność osobniczą, u niektórych pacjentów można oczekiwać silniejszego działania niż przeciętnie.¹⁴

Dawkowanie kandesartanu cyleksetylu raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez całą dobę, z niewielką różnicą między maksymalnym a minimalnym efektem w okresie między dawkami. Działanie przeciwnadciśnieniowe oraz profil tolerancji kandesartanu i losartanu porównywano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem łącznie 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem. Minimalne obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg przy stosowaniu kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg przy stosowaniu losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica wynosiła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie cyleksetylu kandesartanu raz na dobę zapewnia skuteczną i jednolitą redukcję ciśnienia tętniczego w ciągu 24 godzin, z niewielką różnicą pomiędzy działaniem obserwowanym przy najwyższym i najniższym stężeniu leku podczas przerwy w dawkowaniu. Działanie przeciwnadciśnieniowe oraz tolerancję kandesartanu i losartanu porównano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem łącznie 1268 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego. Minimalne obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg w przypadku stosowania cyleksetylu kandesartanu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia tętniczego wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p15

Skojarzone stosowanie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem daje addytywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze. Podobne nasilenie efektu hipotensyjnego obserwuje się przy łączeniu kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lub felodypiną.¹⁶

Warto zauważyć, że leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartan, wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (zazwyczaj charakteryzujących się niską aktywnością reniny) niż u pacjentów innych ras. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym redukcja ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem była znacząco mniejsza u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkty lecznicze blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (zwykle z małą aktywnością reniny) niż u pacjentów innych ras. Dotyczy to również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras (14,4/10,3 mmHg względem 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p17

Działanie nefroprotekcyjne kandesartanu

Kandesartan zwiększa przepływ krwi przez nerki, nie wpływając lub zwiększając współczynnik filtracji kłębuszkowej, przy jednoczesnym zmniejszeniu nerkowego oporu naczyniowego i frakcji filtracyjnej. W trwającym 3 miesiące badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, leczenie hipotensyjne kandesartanem cyleksetylu spowodowało zmniejszenie wydalania albumin z moczem (stosunek albuminy/kreatynina zmniejszył się średnio o 30%, 95% przedział ufności: 15-42%). Obecnie brak jest danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹⁸

Wpływ na chorobowość i umieralność w podeszłym wieku

Wpływ stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 8-16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę na chorobowość i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 4937 osób w podeszłym wieku (70-89 lat, w tym 21% ≥80 lat) z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Średni okres obserwacji wynosił 3,7 roku. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu lub placebo w skojarzeniu z innym leczeniem hipotensyjnym, dodawanym w razie potrzeby.¹⁹

W grupie leczonej kandesartanem ciśnienie tętnicze obniżyło się z wartości 166/90 mmHg do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej z 167/90 mmHg do 149/82 mmHg. Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, definiowanego jako poważny incydent sercowo-naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu niezakończony zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie leczonej kandesartanem odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 pacjentolat, w porównaniu z 30,0 zdarzeniami na 1000 pacjentolat w grupie kontrolnej (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75-1,06, p=0,19).²⁰