Właściwości farmakokinetyczne produktu Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne dla trzech substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego: kandesartan cyleksetylu, amlodypiny oraz hydrochlorotiazydu, jak również informacje dotyczące ich wzajemnych interakcji po podaniu w postaci produktu złożonego.¹

Cyleksetyl kandesartanu – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja kandesartanu

Po podaniu doustnym cyleksetyl kandesartanu ulega przekształceniu w substancję czynną – kandesartan. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu doustnym roztworu wynosi około 40%. Względna biodostępność cyleksetylu kandesartanu w postaci tabletki w porównaniu z roztworem doustnym wynosi około 34%, przy bardzo małej zmienności międzyosobniczej.²

Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach po przyjęciu kapsułki. W przedziale dawek terapeutycznych stężenie kandesartanu w surowicy wzrasta liniowo wraz ze wzrostem dawki. Nie wykazano różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanych z płcią pacjenta.³

Istotne jest, że pokarm nie wpływa znacząco na wartość pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy względem czasu (AUC). Kandesartan charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza (ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg.⁴

Metabolizm i eliminacja kandesartanu

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią, podlegając jedynie w niewielkim stopniu metabolizmowi wątrobowemu przy udziale izoenzymu CYP2C9. Badania interakcji nie wykazały wpływu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Dane z badań in vitro wskazują, że w warunkach in vivo nie należy spodziewać się interakcji z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.⁵

Okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji (t½) wynosi około 9 godzin. Wielokrotne podawanie nie prowadzi do kumulacji leku. Okres półtrwania kandesartanu pozostaje niezmieniony (około 9 godzin) po podaniu kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. Nie obserwuje się dodatkowej kumulacji kandesartanu po wielokrotnym podaniu dawek tego skojarzenia w porównaniu z monoterapią.⁶

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, przy klirensie nerkowym wynoszącym około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki zachodzi zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego.⁷

Po doustnym podaniu dawki cyleksetylu kandesartanu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnego metabolitu. Z kolei w kale wykrywa się około 56% dawki w postaci kandesartanu i 10% w postaci nieaktywnego metabolitu.⁸

Amlodypina – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym dawek terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 do 12 godzin po podaniu. Szacunkowa całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80%.⁹

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Ważną informacją praktyczną jest fakt, że jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie amlodypiny.¹⁰

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji przy dawkowaniu raz na dobę wynosi około 35-50 godzin. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, przy czym 10% związku macierzystego i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.¹¹

Hydrochlorotiazyd – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja hydrochlorotiazydu

Po doustnym podaniu hydrochlorotiazydu w skojarzeniu z antagonistą receptora angiotensyny II, mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia hydrochlorotiazydu wynosi od 2 do 5 godzin po podaniu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 64%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,5-1,1 l/kg.¹²

Metabolizm i eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi u ludzi i jest wydalany prawie całkowicie w postaci niezmienionej z moczem. Około 60% doustnie podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu w fazie eliminacji wynosi 10-15 godzin.¹³

Interakcje farmakokinetyczne składników produktu

W badaniu interakcji farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki na czczo nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych między cyleksetylem kandesartanu, benzenosulfonianem amlodypiny i hydrochlorotiazydem.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań leku Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed dla wszystkich podgrup populacji dzieci i młodzieży.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości Cmax i AUC kandesartanu są zwiększone odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu z osobami młodymi. Jednakże, działanie przeciwnadciśnieniowe i częstość występowania zdarzeń niepożądanych są podobne po podaniu takiej samej dawki cyleksetylu kandesartanu z hydrochlorotiazydem pacjentom młodym i w podeszłym wieku.¹⁶

Dla amlodypiny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i młodszych. Klirens amlodypiny jest zwykle zmniejszony u osób starszych, co powoduje zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca było zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej pacjentów.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek łagodnymi do umiarkowanych, wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększyły się po wielokrotnym podaniu dawek, odpowiednio o około 50% i 70% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jednak okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) pozostał niezmieniony.¹⁸

Zmiany parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosiły odpowiednio około 50% (Cmax) i 110% (AUC). Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji kandesartanu był około dwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Profil farmakokinetyczny kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie był podobny jak w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.¹⁹

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów. Dziesięć procent substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie są skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek. U tych pacjentów amlodypinę można podawać w normalnych dawkach. Amlodypina nie ulega dializie.²⁰

Okres półtrwania hydrochlorotiazydu jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²¹

Zaburzenia czynności wątroby

W dwóch badaniach obejmujących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego obserwowano zwiększenie średniej wartości AUC kandesartanu o około 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim badaniu. Brak doświadczeń dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²²

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40–60%.²³

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.²⁴