Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT +pharma dostarczają istotnych informacji o potencjalnym ryzyku stosowania u ludzi, opierając się na badaniach przeprowadzonych zarówno dla poszczególnych składników leku, jak i ich kombinacji. Warto podkreślić, że dla kombinacji trzech składników nie przeprowadzono oddzielnych badań nieklinicznych.¹

Interakcje między składnikami

Dostępne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na reprodukcję oraz genotoksyczności skojarzenia kandesartanu i hydrochlorotiazydu nie wykazały nowych profili toksyczności w porównaniu z toksycznością znaną dla każdego składnika osobno. Zaobserwowano jednak, że dodanie hydrochlorotiazydu nasiliło nefrotoksyczne działanie kandesartanu, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego.²

Warto podkreślić, że skojarzenie składników nie miało istotnego wpływu na wyniki badań rozwoju płodu u szczurów, myszy czy królików, co wskazuje na względne bezpieczeństwo kombinacji w kontekście teratogenności.³

Dane przedkliniczne dla kandesartanu

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa kandesartanu, w dawkach klinicznie istotnych, nie zaobserwowano dowodów wskazujących na zaburzenia ogólnoustrojowe bądź toksyczność ukierunkowaną na specyficzne narządy docelowe.⁴

Jednak w badaniach wykorzystujących duże dawki kandesartanu u różnych gatunków zwierząt (myszy, szczury, psy, małpy) zaobserwowano istotny wpływ na:

• Parametry hematologiczne – kandesartan powodował zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu⁵
• Nerki – obserwowano zmiany, takie jak śródmiąższowe zapalenie nerek, poszerzenie kanalików nerkowych, nacieki bazofilów do kanalików nerkowych oraz zwiększone stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu⁶

Zmiany nerkowe uznano za wtórne do działania obniżającego ciśnienie krwi, co prowadzi do zmian w przepływie nerkowym. Ponadto kandesartan wywoływał rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego, jednak uznano, że w przypadku terapeutycznych dawek stosowanych u ludzi zjawisko to nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Wpływ kandesartanu na reprodukcję

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano fetotoksyczność kandesartanu w późniejszym okresie ciąży, co stanowi istotną informację kliniczną i zostało szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego w punkcie dotyczącym stosowania w ciąży.⁸

Potencjał mutagenny i rakotwórczy kandesartanu

Dane z badań mutagenności przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo nie wykazały aktywności mutagennej ani klastogennej kandesartanu w warunkach odpowiadających zastosowaniu klinicznemu. Co istotne, nie stwierdzono również dowodów na działanie rakotwórcze kandesartanu.⁹

Dane przedkliniczne dla amlodypiny

Wpływ amlodypiny na reprodukcję

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na gryzoniach (szczurach i myszach) wykazały, że amlodypina w dawkach około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała następujące efekty:¹⁰

• opóźnienie terminu porodu
• wydłużenie czasu trwania porodu
• zmniejszoną przeżywalność noworodków

Wpływ amlodypiny na płodność

Przeprowadzono dwa istotne badania dotyczące wpływu amlodypiny na płodność u szczurów:

• W pierwszym badaniu samce szczurów przez 64 dni i samice przez 14 dni poprzedzających krycie otrzymywały amlodypinę w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co stanowi 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m²). W tym badaniu nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność.¹¹
• W drugim badaniu, gdzie samce szczurów otrzymywały amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano:¹²
  • zmniejszone stężenie hormonu gonadotropowego w osoczu
  • zmniejszone stężenie testosteronu w osoczu
  • zmniejszenie gęstości nasienia
  • zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
  • zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy i mutagenny amlodypiny

Dwuletnie badania na gryzoniach, którym podawano amlodypinę w pokarmie, obejmowały następujące dawki: 0,5 mg/kg/dobę, 1,25 mg/kg/dobę oraz 2,5 mg/kg/dobę. Największa z badanych dawek była zbliżona do maksymalnej dawki tolerowanej u myszy oraz odpowiadała dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg u szczurów (w przeliczeniu na mg/m²). W badaniach tych nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego amlodypiny.¹³

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działania genotoksycznego amlodypiny, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁴

Dane przedkliniczne dla hydrochlorotiazydu

Badania z zastosowaniem hydrochlorotiazydu dostarczyły niejednoznacznych dowodów dotyczących potencjalnego działania genotoksycznego lub rakotwórczego w niektórych modelach eksperymentalnych.¹⁵

W kontekście toksyczności reprodukcyjnej, hydrochlorotiazyd nie wykazał działania teratogennego, nie miał wpływu na płodność, zapłodnienie ani rozwój zarodka/płodu.¹⁶

Zaobserwowano jednak, że podawanie bardzo dużych dawek hydrochlorotiazydu (15-krotność dawki stosowanej u ludzi) powodowało zmniejszony przyrost masy ciała potomstwa szczurów w okresie laktacji. Efekt ten przypisywano działaniu moczopędnemu hydrochlorotiazydu, które wpływa na produkcję mleka.¹⁷