Właściwości farmakokinetyczne leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT +pharma

Produkt leczniczy Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT +pharma to złożony lek przeciwnadciśnieniowy zawierający trzy substancje czynne: kandesartan cyleksetylu (antagonista receptora angiotensyny II), amlodypinę (bloker kanałów wapniowych) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Dostępne dawki to 16 mg + 5 mg + 12,5 mg oraz 16 mg + 10 mg + 12,5 mg w postaci kapsułek twardych. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne poszczególnych składników oraz ich skojarzenia.¹

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu cyleksetylu

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetylu po podaniu doustnym ulega przekształceniu do postaci czynnej – kandesartanu. Biodostępność bezwzględna kandesartanu po doustnym podaniu roztworu wynosi około 40%. Natomiast względna biodostępność kandesartanu cyleksetylu w postaci tabletki, w porównaniu do roztworu doustnego, osiąga około 34% przy bardzo małej zmienności. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) jest osiągane po 3-4 godzinach od zażycia kapsułki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu zależnych od płci.²

Spożywanie posiłków nie wpływa znacząco na pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy od czasu (AUC). Kandesartan charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 L/kg masy ciała.³

Metabolizm i eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią, a tylko w niewielkim stopniu podlega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale izoenzymu CYP2C9. Badania interakcji wykazały brak wpływu kandesartanu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Bazując na wynikach badań in vitro, w warunkach in vivo nie powinny wystąpić interakcje z lekami, których metabolizm jest zależny od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.⁴

Okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Po wielokrotnym podaniu dawek nie obserwuje się kumulacji kandesartanu. Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 mL/min/kg mc., przy klirensie nerkowym wynoszącym około 0,19 mL/min/kg mc. Eliminacja nerkowa kandesartanu odbywa się zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i czynne wydzielanie kanalikowe.⁵

Po doustnym podaniu dawki kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieczynnych metabolitów. Z kolei w kale wykrywa się około 56% dawki w postaci kandesartanu i 10% w postaci nieczynnych metabolitów.⁶

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina dobrze wchłania się po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 do 12 godzin po zastosowaniu. Całkowita dostępność biologiczna zawiera się w przedziale od 64% do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 L/kg masy ciała. Badania in vitro wykazały, że w przybliżeniu 97,5% krążącej we krwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie amlodypiny.⁷

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji przy dawkowaniu raz na dobę wynosi około 35-50 godzin. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana przez wątrobę do nieczynnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% substancji w postaci niezmienionej oraz 60% w postaci metabolitów.⁸

Właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu

Wchłanianie i dystrybucja

Po doustnym podaniu hydrochlorotiazydu w skojarzeniu z antagonistą receptora angiotensyny II, mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi od 2 do 5 godzin po podaniu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 64%, a jego pozorna objętość dystrybucji zawiera się w przedziale 0,5-1,1 L/kg.⁹

Metabolizm i eliminacja

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie, a jego wydalanie następuje niemal całkowicie w postaci niezmienionej z moczem. Około 60% dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 mL/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu wynosi 10-15 godzin.¹⁰

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

W badaniu interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki na czczo, nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy kandesartanem cyleksetylu, amlodypiną i hydrochlorotiazydem.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT +pharma we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększają się odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu z osobami młodymi. Jednak działanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość występowania działań niepożądanych po podaniu określonej dawki kandesartanu cyleksetylu/hydrochlorotiazydu są podobne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku.¹³

W przypadku amlodypiny, maksymalne stężenie w surowicy występuje u osób w podeszłym wieku po takim samym czasie jak u młodszych pacjentów. W podeszłym wieku istnieje tendencja do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą stężenia (AUC) leku w czasie i przedłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z niewydolnością krążenia pole pod krzywą stężenia leku w czasie i okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększały się odpowiednio do wieku.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększały się podczas wielokrotnego dawkowania odpowiednio o około 50% i 70%, podczas gdy okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) nie ulegał zmianie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek analogiczne zmiany Cmax oraz AUC kandesartanu wynosiły odpowiednio około 50% i 110%. Okres półtrwania kandesartanu w końcowej fazie eliminacji był około dwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

U pacjentów poddawanych hemodializie farmakokinetyka kandesartanu była podobna do tej obserwowanej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów. 10% substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek. U tych pacjentów amlodypinę można podawać w zwykłych dawkach. Amlodypina nie podlega dializie.¹⁷

Okres półtrwania (T1/2) hydrochlorotiazydu jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wzrost średniego AUC kandesartanu o około 20% w jednym i o 80% w drugim badaniu. Brak jest doświadczenia dotyczącego stosowania kandesartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące podawania amlodypiny pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania i zwiększeniem AUC o około 40-60%.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.²¹