Właściwości farmakodynamiczne leku Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT +pharma

Produkt leczniczy Candesartan cilexetil + Amlodipine + HCT +pharma należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści receptora angiotensyny II (ARB), inne leki złożone, kod ATC: C09DX06. Jest to skojarzenie trzech substancji aktywnych: antagonisty receptora angiotensyny II (kandesartanu cyleksetylu), antagonisty kanałów wapniowych (amlodypiny bezylanu) oraz tiazydowego leku moczopędnego (hydrochlorotiazydu). Kombinacja tych składników wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie krwi w większym stopniu niż każdy ze składników stosowany w monoterapii.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Kandesartan cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do podawania doustnego. W trakcie absorpcji z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie estru do postaci aktywnej – kandesartanu. Substancja ta działa jako wybiórczy antagonista receptora angiotensyny II, specyficznie wiążąc się z receptorami AT1.²

Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego jako główny hormon wazoaktywny układu renina-angiotensyna-aldosteron. Jej działanie obejmuje:

• Zwężenie naczyń krwionośnych – powoduje skurcz mięśni gładkich naczyń
• Stymulację syntezy i uwalniania aldosteronu – co prowadzi do retencji sodu i wody
• Stymulację serca – wpływa na pracę mięśnia sercowego
• Zwiększenie zwrotnego wchłaniania sodu w nerkach – wpływa na gospodarkę wodno-elektrolitową³

Kandesartan blokuje działanie angiotensyny II poprzez selektywne wiązanie z receptorami AT1 znajdującymi się w różnych tkankach, szczególnie w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach. Mechanizm ten zapobiega zwężaniu naczyń i wydzielaniu aldosteronu indukowanemu przez angiotensynę II. Co istotne, działanie kandesartanu jest całkowicie niezależne od źródła lub drogi syntezy angiotensyny II.⁴

Selektywna blokada receptorów AT1 przez kandesartan prowadzi do zależnego od dawki:

• Zwiększenia stężenia reniny w osoczu
• Zwiększenia stężenia angiotensyny I w osoczu
• Zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu⁵

Istotną cechą kandesartanu jest brak wpływu na aktywność konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I do angiotensyny II i powoduje rozpad bradykininy. Dzięki temu kandesartan nie nasila działania bradykininy ani substancji P, co przekłada się na mniejszą częstość występowania takich działań niepożądanych jak kaszel w porównaniu z inhibitorami ACE.⁶

Kandesartan wykazuje wysoką selektywność wobec receptorów AT1 i nie wpływa na inne receptory hormonalne ani kanały jonowe istotne dla regulacji układu krążenia.⁷

Amlodypina

Amlodypina jest antagonistą kanału wapniowego, który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń i mięśnia sercowego poprzez zależne od potencjału kanały typu L. Charakteryzuje się relatywną selektywnością naczyniową, wywierając silniejszy wpływ na komórki mięśni gładkich naczyń niż na kardiomiocyty.⁸

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z jej bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń tętniczych. Efektem tego jest zmniejszenie oporu obwodowego naczyń, a w konsekwencji obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.⁹

Istotne cechy kliniczne amlodypiny obejmują:

• Brak występowania niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki
• Brak tachyfilaksji (zjawiska zmniejszania się efektu terapeutycznego) podczas długotrwałego leczenia
• Brak nadciśnienia z odbicia po nagłym przerwaniu terapii¹⁰

Przy stosowaniu dawek terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, amlodypina skutecznie obniża ciśnienie krwi niezależnie od pozycji ciała (leżącej, siedzącej i stojącej). Długotrwałe stosowanie tego leku nie powoduje istotnych zmian w częstości akcji serca ani w stężeniu katecholamin w osoczu.¹¹

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek dawki terapeutyczne amlodypiny wykazują korzystne działanie nerkowe, powodując:

• Zmniejszenie oporu naczyniowego nerek
• Zwiększenie szybkości przesączania kłębuszkowego
• Zwiększenie efektywnego przepływu osocza przez nerki

Zmiany te zachodzą bez wpływu na frakcję filtracyjną lub poziom białkomoczu.¹²

Badania hemodynamiczne oraz badania kliniczne oparte na próbach wysiłkowych przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy NYHA II-IV potwierdziły, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego ocenianego na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.¹³

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania nie został w pełni wyjaśniony. Wiadomo jednak, że tiazydy wpływają na mechanizmy wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu równoważnych ilościach.¹⁴

Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu wywołuje szereg efektów:

• Zmniejszenie objętości osocza
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza
• Zwiększenie wydzielania aldosteronu

Konsekwencją tych zmian jest:

• Zwiększone wydalanie potasu i wodorowęglanów z moczem
• Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy¹⁵

W układzie renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II, dlatego jednoczesne podawanie antagonisty receptora angiotensyny II (kandesartanu) przeciwdziała utracie potasu związanej ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.¹⁶

Hydrochlorotiazyd hamuje czynne wchłanianie zwrotne sodu, głównie w dystalnych kanalikach nerkowych, ułatwiając wydalanie sodu, chlorków i wody. Jego wpływ na gospodarkę elektrolitową obejmuje również:

• Dawkozależne zwiększenie wydalania potasu i magnezu przez nerki
• Zwiększenie ponownego wchłaniania wapnia¹⁷

Działanie przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu wynika z następujących mechanizmów:

• Zmniejszenie objętości osocza i płynu pozakomórkowego
• Zmniejszenie pojemności minutowej serca
• Zmniejszenie ciśnienia krwi

Podczas długotrwałej terapii zmniejszony opór obwodowy przyczynia się do utrzymania efektu hipotensyjnego.¹⁸

Działanie farmakodynamiczne skojarzone

Połączenie kandesartanu z hydrochlorotiazydem wywiera addytywne działanie hipotensyjne, wzmacniając efekt obniżania ciśnienia tętniczego.¹⁹

Dodatkowe istotne właściwości farmakodynamiczne kandesartanu obejmują:

• Brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (ACE)
• Brak wpływu na degradację bradykininy
• Brak blokowania innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych istotnych dla regulacji układu krążenia²⁰

Antagonistyczne działanie na receptory angiotensyny II (AT1) wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.²¹