Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny, substancji czynnej produktu leczniczego Bulgaplin, charakteryzują się spójnym profilem zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z padaczką przyjmujących leki przeciwpadaczkowe oraz osób cierpiących na ból przewlekły. Oznacza to, że mechanizmy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku zachodzą w podobny sposób, niezależnie od rozpoznania klinicznego.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym na czczo, osiągając szczytowe stężenia w osoczu (Cmax) już w ciągu 1 godziny zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po dawkach wielokrotnych. Istotną cechą pregabaliny jest jej wysoka biodostępność po podaniu doustnym, wynosząca ≥90%, co oznacza, że niemal cała podana dawka leku dostaje się do krążenia ogólnego. Warto podkreślić, że biodostępność nie zależy od wielkości podanej dawki. Stan stacjonarny, czyli równowaga pomiędzy przyjmowaniem leku a jego eliminacją, zostaje osiągnięty po 24-48 godzinach regularnego stosowania.²

Przyjmowanie pregabaliny wraz z posiłkiem wpływa na parametry wchłaniania leku. Prowadzi to do zmniejszenia maksymalnego stężenia (Cmax) o około 25-30% oraz wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) o około 2,5 godziny. Jednakże z klinicznego punktu widzenia te zmiany nie mają istotnego znaczenia, ponieważ całkowita ilość wchłoniętego leku (mierzona jako pole pod krzywą stężenia, AUC) pozostaje na podobnym poziomie.³

Dystrybucja w organizmie

Pregabalina charakteryzuje się zdolnością przenikania przez barierę krew-mózg, co potwierdzono w badaniach przedklinicznych prowadzonych na myszach, szczurach i małpach. Substancja przenika również przez łożysko u szczurów i jest wykrywana w mleku samic szczurów w okresie laktacji. U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 L/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem innych substancji z połączeń z białkami.⁴

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina w nieznacznym stopniu podlega procesom metabolicznym w organizmie człowieka. Po podaniu dawki pregabaliny znakowanej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. Głównym metabolitem wykrywanym w moczu jest N-metylowa pochodna pregabaliny, która stanowi jedynie 0,9% podanej dawki. Badania przedkliniczne nie wykazały konwersji S-enancjomeru pregabaliny do formy R-enancjomeru, co świadczy o stabilności stereochemicznej leku.⁵

Eliminacja leku

Pregabalina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny wykazują proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁶

U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek lub poddawanych zabiegom hemodializy konieczne jest dostosowanie dawkowania pregabaliny.⁷

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie zalecanych dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy, co oznacza, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki. Indywidualne różnice w farmakokinetyce między pacjentami są niewielkie (poniżej 20%). Ta cecha pozwala przewidywać zachowanie leku po podaniu dawek wielokrotnych na podstawie danych uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki. Dzięki tej właściwości oraz przewidywalności farmakokinetyki nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu pacjentów.<sup data-drug="Bulgaplin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (8

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na główną drogę eliminacji pregabaliny przez nerki, klirens leku wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek wymagane jest odpowiednie zmniejszenie dawki pregabaliny. Warto podkreślić, że podczas 4-godzinnego zabiegu hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%. Z tego powodu po zakończeniu hemodializy należy podać dodatkową dawkę leku, aby utrzymać jego stężenie terapeutyczne.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina nie podlega znaczącemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu. W związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z chorobami wątroby.¹¹

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny zostały ocenione u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat) przy zastosowaniu dawek 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę. Badania wykazały następujące zależności:

• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin.¹²
• Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia) pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej.¹³
• U dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg wartość AUC była niższa o 30%, co wynika z większego klirensu skorygowanego względem masy ciała – aż o 43% wyższego niż u pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg.¹⁴
• Czas półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku i wynosił średnio od 3 do 4 godzin u dzieci do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁵

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny stanowi istotną zmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała istotnie wpływa na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Te zależności były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁶

Należy zaznaczyć, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁷

Osoby w podeszłym wieku

U osób starszych obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny wraz z wiekiem. Jest to zjawisko fizjologiczne, związane ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny postępującym z wiekiem. Z tego powodu może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny u pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek.¹⁸

Kobiety karmiące piersią

Przeprowadzono specjalne badania farmakokinetyczne pregabaliny u kobiet w okresie laktacji, co najmniej 12 tygodni po porodzie. Pacjentki otrzymywały dawkę 150 mg co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę). Wyniki wskazują, że laktacja ma niewielki lub żaden wpływ na farmakokinetykę pregabaliny. Stwierdzono jednak, że pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki.¹⁹

Na podstawie tych danych można oszacować dawkę leku przyjmowaną przez dziecko z mlekiem matki. Zakładając średnie dzienne spożycie mleka na poziomie 150 mL/kg masy ciała na dobę, dziecko karmione piersią przez matkę przyjmującą pregabalinę w dawce 300 mg/dobę otrzymywałoby około 0,31 mg/kg masy ciała na dobę. Przy maksymalnej dawce 600 mg/dobę wartość ta wzrasta do 0,62 mg/kg masy ciała na dobę. Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przeliczonej na mg/kg masy ciała, jaką przyjmuje matka.²⁰