Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bulgaplin 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bulgaplin

Pregabalina, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Bulgaplin, została poddana szeregowi badań przedklinicznych mających na celu określenie jej bezpieczeństwa stosowania. Wyniki tych badań dostarczają cennych informacji odnośnie potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku u ludzi.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa prowadzonych na zwierzętach wykazano, że pregabalina jest dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Jednakże podczas badań toksyczności po wielokrotnym podaniu leku u szczurów i małp zaobserwowano wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Efekty te obejmowały:

• zmniejszenie aktywności
• nadmierną aktywność
• ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)

²

Wpływ na narządy wzroku

Istotnym odkryciem w badaniach długoterminowych było stwierdzenie, że po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych, u starszych szczurów albinotycznych często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki.³

Działanie teratogenne i toksyczność rozwojowa

Badania na różnych gatunkach zwierząt wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego u myszy, szczurów lub królików. Jednakże toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi.⁴

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej, pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka. ^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>5}

Wpływ na płodność i rozrodczość

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczura stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Zaobserwowany niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym opisane działania uznano za bez znaczenia klinicznego bądź mające minimalne znaczenie kliniczne.⁶

Genotoksyczność

W serii testów przeprowadzonych in vitro i in vivo, pregabalina nie wykazywała działania genotoksycznego.⁷

Badania rakotwórczości

U szczurów i myszy przeprowadzono dwuletnie badania dotyczące działania rakotwórczego pregabaliny. Wyniki tych badań wskazują, że:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).

⁸

Mechanizm powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę miał charakter niegenotoksyczny i obejmował zmiany dotyczące płytek krwi oraz związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Należy podkreślić, że w obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi. Nie ma dowodów, na podstawie których można by wnioskować o ryzyku u ludzi.⁹

Toksyczność u młodych zwierząt

Rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów nie różniły się jakościowo od tych obserwowanych u szczurów dorosłych, jednakże młode szczury okazały się bardziej wrażliwe na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:

• nadreaktywność
• bruksizm (zgrzytanie zębami)
• zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

¹⁰

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Co istotne, dziewięć tygodni po ekspozycji efekt ten nie był już widoczny, co wskazuje na jego odwracalność.¹¹