Właściwości farmakodynamiczne leku Bulgaplin (pregabalina)

Pregabalina, substancja czynna zawarta w kapsułkach Bulgaplin, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbólowych klasyfikowanych jako gabapentynoidy, o kodzie ATC: N02BF02. Chemicznie jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i ma strukturę określaną jako kwas(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania pregabaliny polega na wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Takie działanie wpływa na przewodnictwo wapniowe, co przekłada się na efekty przeciwbólowe, przeciwpadaczkowe i przeciwlękowe leku.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu kilku rodzajów bólu neuropatycznego. Wykazano jej efektywność w takich stanach jak neuropatia cukrzycowa, neuralgia po przebytym półpaścu oraz w bólu neuropatycznym po urazie rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań obejmujących inne modele bólu neuropatycznego.³

Pregabalina została przebadana w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych, które trwały do 13 tygodni przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę (BID) oraz do 8 tygodni przy dawkowaniu trzy razy na dobę (TID). Analiza wyników wykazała, że oba schematy dawkowania – BID i TID – charakteryzowały się podobnymi profilami bezpieczeństwa i skuteczności.⁴

Szybkość działania pregabaliny jest znacząca klinicznie – w badaniach trwających do 12 tygodni zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już w pierwszym tygodniu terapii, a efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania. Dotyczyło to zarówno bólu neuropatycznego pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego.⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego, poprawę o 50% w wynikach skali bólu odnotowano u 35% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 18% pacjentów przyjmujących placebo. Co istotne, skuteczność leku obserwowano niezależnie od występowania senności jako działania niepożądanego:

• Wśród pacjentów nieodczuwających senności: poprawę o 50% uzyskało 33% osób przyjmujących pregabalinę i 18% otrzymujących placebo
• Wśród pacjentów odczuwających senność: poprawę o 50% osiągnęło 48% osób leczonych pregabaliną i 16% przyjmujących placebo⁶

W przypadku ośrodkowego bólu neuropatycznego, w kontrolowanym badaniu klinicznym poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o 50% stwierdzono u 22% pacjentów leczonych pregabaliną i zaledwie u 7% pacjentów otrzymujących placebo. Pokazuje to wyraźną przewagę leku nad placebo w tej trudnej do leczenia postaci bólu neuropatycznego.⁷

Padaczka

Terapia skojarzona

Skuteczność pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki oceniano w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Podobnie jak w przypadku bólu neuropatycznego, schematy dawkowania BID i TID były porównywalne pod względem profilu bezpieczeństwa i skuteczności.⁸

Skuteczność działania pregabaliny w padaczce była widoczna szybko – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia.⁹

Dzieci i młodzież

Należy podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży nie zostały jednoznacznie określone. Przeprowadzono jednak badanie farmakokinetyki i tolerancji z udziałem pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n = 65). Obserwowane działania niepożądane były podobne do tych, które występowały u pacjentów dorosłych.¹⁰

Przeprowadzono kilka istotnych badań dotyczących zastosowania pregabaliny u dzieci:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem grup 54 i 431 pacjentów pediatrycznych z padaczką w wieku od 3 miesięcy do 16 lat¹¹

W populacji pediatrycznej odnotowano częstsze występowanie niektórych działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, w porównaniu do badań prowadzonych u dorosłych pacjentów z padaczką.¹²

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów pediatrycznych (4-16 lat) zastosowano różne dawkowania pregabaliny:

• grupa otrzymująca 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• grupa otrzymująca 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• grupa placebo

Odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:

• 40,6% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p = 0,0068 vs placebo)
• 29,1% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p = 0,2600 vs placebo)
• 22,6% w grupie otrzymującej placebo¹³

Wyniki te wskazują na statystycznie istotną skuteczność wyższej dawki pregabaliny (10 mg/kg mc./dobę) w porównaniu z placebo, podczas gdy niższa dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) nie wykazała istotnej statystycznie przewagi.

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem młodszych pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zastosowano dwa schematy dawkowania pregabaliny:

• grupa otrzymująca 7 mg/kg mc./dobę
• grupa otrzymująca 14 mg/kg mc./dobę
• grupa placebo

Mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wyniosła:

Zastosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo (p = 0,0223), natomiast w grupie otrzymującej niższą dawkę (7 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono istotnej poprawy.¹⁴

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). Badaniem objęto 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat (w tym 66 pacjentów w wieku od 5 do 16 lat). Pacjentów przydzielono do następujących grup:

• pregabalina w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił:

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo¹⁵

Wyniki tego badania nie wykazały przewagi pregabaliny nad placebo w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina została również oceniona w jednym kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, gdzie podawano ją według schematu dawkowania BID. Ważnym wnioskiem z tego badania było, że pregabalina nie wykazała równoważności względem lamotryginy w odniesieniu do punktu końcowego zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Zarówno pregabalina, jak i lamotrygina charakteryzowały się podobnymi profilami bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁶

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) oceniano w szeregu badań klinicznych:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów, z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby¹⁷

Podobnie jak w przypadku innych wskazań, działanie pregabaliny w GAD było szybkie – zmniejszenie nasilenia objawów, określane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), zaobserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁸

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni, poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A (od początku badania do punktu końcowego) obserwowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo. Wynik ten potwierdza istotną klinicznie skuteczność pregabaliny w leczeniu zaburzeń lękowych.¹⁹

Wpływ na widzenie

W kontrolowanych badaniach klinicznych zaobserwowano pewne działania niepożądane związane z narządem wzroku. Niewyraźne widzenie stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo, jednak objaw ten ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji leczenia.²⁰

W celu dokładnej oceny wpływu pregabaliny na funkcję wzroku, w kontrolowanych badaniach klinicznych u ponad 3600 pacjentów przeprowadzono kompleksowe badania okulistyczne, obejmujące:

• Badania ostrości widzenia
• Formalne badania pola widzenia
• Badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wykazały:

• Zmniejszenie ostrości widzenia: 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną vs 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany pola widzenia: 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną vs 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany w badaniach dna oka: 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną vs 2,1% pacjentów otrzymujących placebo²¹

Wyniki te wskazują na niewielkie różnice między grupami leczonych pregabaliną a otrzymujących placebo, przy czym w przypadku zmian dna oka odsetek był nawet niższy w grupie pregabaliny.