Specjalne ostrzeżenia
Bosutinib Stada

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas stosowania bosutynibu. Konieczne jest dokładne zapoznanie się z tymi informacjami przed zaleceniem pacjentowi leczenia tym lekiem oraz monitorowanie pacjenta w trakcie terapii zgodnie z przedstawionymi wytycznymi.¹

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie bosutynibu wiąże się z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]). Zwiększona aktywność aminotransferaz występuje zazwyczaj we wczesnej fazie leczenia – u ponad 80% pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz dowolnego stopnia, pierwsze takie zdarzenie miało miejsce w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii.²

Przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem należy przeprowadzić testy czynnościowe wątroby, a następnie kontynuować ich wykonywanie raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące terapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz zaleca się tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu (z uwzględnieniem możliwości zmniejszenia dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia niepożądanego do stopnia 1. lub stanu początkowego) i/lub przerwanie leczenia bosutynibem.³

Szczególną uwagę należy zwrócić na przypadki, gdy zwiększeniu aktywności aminotransferaz towarzyszy jednoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny, co może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby. Tacy pacjenci wymagają natychmiastowego odpowiedniego leczenia.⁴

Biegunka i wymioty

Leczenie bosutynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia biegunki i wymiotów. U pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, bosutynib należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności i wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych.⁵

W przypadku wystąpienia biegunki i wymiotów należy wdrożyć standardowe postępowanie terapeutyczne, w tym:⁶

• Podanie leków przeciwbiegunkowych
• Podanie leków przeciwwymiotnych
• Uzupełnienie płynów

W przypadkach nasilonych objawów można rozważyć tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki i/lub przerwanie leczenia.⁷

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leków przeciwwymiotnych. Szczególnie istotne jest, że domperidon może powodować wydłużenie odstępu QTc i wywoływać arytmie typu „torsades de pointes”, dlatego należy unikać jego skojarzonego podawania z bosutynibem. Domperidon powinien być stosowany wyłącznie w sytuacjach, gdy inne leki przeciwwymiotne okazały się nieskuteczne, po dokonaniu indywidualnej oceny korzyści i ryzyka oraz przy jednoczesnym monitorowaniu pacjenta pod kątem wydłużenia odstępu QTc.⁸

Mielosupresja

Stosowanie bosutynibu może prowadzić do wystąpienia mielosupresji, definiowanej jako niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Z tego powodu konieczne jest wykonywanie pełnej morfologii krwi:⁹

• Co tydzień w ciągu pierwszego miesiąca leczenia
• Następnie co miesiąc
• Dodatkowo zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

W przypadku wystąpienia mielosupresji można zastosować tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki i/lub przerwanie leczenia.¹⁰

Zatrzymanie płynów

Terapia bosutynibem może powodować zatrzymanie płynów w organizmie, manifestujące się jako:¹¹

• Wysięk osierdziowy
• Wysięk opłucnowy
• Obrzęk płuc
• Obrzęki obwodowe

Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem tych objawów i w razie ich wystąpienia objęci standardowym leczeniem. W zależności od nasilenia objawów zatrzymania płynów można rozważyć tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki i/lub przerwanie leczenia.¹²

Aktywność lipazy w surowicy

U pacjentów leczonych bosutynibem zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy brzuszne, należy przerwać podawanie bosutynibu i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki.¹³

Zakażenia

Przyjmowanie bosutynibu może predysponować pacjentów do różnego rodzaju zakażeń, w tym zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych. W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na objawy mogące świadczyć o rozwijającej się infekcji i wdrożyć odpowiednie postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne.¹⁴

Potencjał proarytmiczny

W automatycznym odczycie EKG u pacjentów leczonych bosutynibem stwierdzano wydłużenie odstępu QTc bez towarzyszących zaburzeń rytmu serca. Bosutynib należy stosować ze szczególną ostrożnością u:¹⁵

• Pacjentów z wydłużeniem QTc w wywiadzie lub predyspozycją do jego wystąpienia
• Pacjentów z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca, w tym:
  • Niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego
  • Zastoinową niewydolnością serca
  • Dusznicą bolesną niestabilną
  • Istotną klinicznie bradykardią
• Pacjentów przyjmujących leki mogące wydłużać QTc (np. leki przeciwarytmiczne)

Należy pamiętać, że współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilać to działanie.¹⁶

Zalecane jest monitorowanie wpływu na odstęp QTc poprzez wykonanie wyjściowego elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem oraz w przypadkach wskazanych klinicznie. Przed podaniem bosutynibu należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu w trakcie terapii.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Leczenie bosutynibem może prowadzić do istotnego klinicznie pogorszenia czynności nerek u pacjentów z CML. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszanie się w czasie szacunkowej wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) u pacjentów leczonych bosutynibem.¹⁸

Kluczowe zalecenia dotyczące postępowania w kontekście czynności nerek:¹⁹

• Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia
• Staranne monitorowanie czynności nerek podczas terapii
• Szczególna uwaga u pacjentów:
  • Z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie
  • Zagrożonych zaburzeniami czynności nerek
  • Przyjmujących jednocześnie potencjalnie nefrotoksyczne leki, takie jak:
    • Diuretyki
    • Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)
    • Antagoniści receptora angiotensyny
    • Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Należy pamiętać, że ekspozycja na bosutynib wzrasta u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, co uzasadnia zalecenie zmniejszenia dawki u tych pacjentów.²⁰

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały zwiększenie ekspozycji (AUC) u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w momencie rozpoczęcia leczenia.²²

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że u pacjentów pochodzenia azjatyckiego występuje mniejszy klirens bosutynibu, co prowadzi do większej ekspozycji na lek. Z tego powodu pacjenci tej grupy etnicznej powinni być ściśle monitorowani pod kątem występowania działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki leku.²³

Ciężkie reakcje skórne

Bosutynib może wywoływać ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. W przypadku wystąpienia takich objawów konieczne jest natychmiastowe i całkowite odstawienie leku.²⁴

Zespół rozpadu guza

Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas terapii bosutynibem, przed rozpoczęciem leczenia należy:²⁵

• Skorygować istotne klinicznie odwodnienie
• Wyleczyć duże stężenie kwasu moczowego

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji zakażenia po zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym bosutynibu. Niektóre przypadki mogą prowadzić do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, wymagającego przeszczepienia wątroby lub zagrażającego życiu.²⁶

Wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem powinni zostać przebadani pod kątem zakażenia wirusem HBV. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (zarówno z aktywną chorobą, jak i w przypadku dodatniego wyniku badania w trakcie leczenia), należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV.²⁷

Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia bosutynibem powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres leczenia oraz przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.²⁸

Nadwrażliwość na światło

Ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło związane z leczeniem bosutynibem, pacjenci powinni:²⁹

• Unikać narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego (UV) lub minimalizować je
• Stosować środki ochronne, takie jak:
  • Odzież ochronna
  • Filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)

Interakcje z lekami modulującymi CYP3A

Inhibitory CYP3A

Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z inhibitorami CYP3A silnie działającymi lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. Jeśli to możliwe, zaleca się wybór produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A.³⁰

W przypadku konieczności podania inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania w trakcie leczenia bosutynibem, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki.³¹

Induktory CYP3A

Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z induktorami CYP3A silnie działającymi lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu, co może negatywnie wpłynąć na skuteczność leczenia.³²

Wpływ pożywienia

Podczas leczenia bosutynibem należy unikać spożywania:³³

• Produktów zawierających grejpfruty
• Soku grejpfrutowego
• Innych pokarmów hamujących CYP3A

Sód w diecie

Produkt leczniczy Bosutinib Stada zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każdą tabletkę o mocy 100 mg, 400 mg lub 500 mg, co oznacza, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”. Informacja ta jest istotna dla pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.³⁴