Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania bosutynibu

Bosutynib został poddany kompleksowej ocenie w przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa, obejmujących farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, toksyczny wpływ na rozród oraz potencjał fototoksyczny. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które stanowią istotne informacje dla klinicystów stosujących lek Bosutinib Stada.¹

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa

W przeprowadzonych badaniach farmakologicznych bosutynib nie wykazał istotnego wpływu na czynności oddechowe. W badaniach ośrodkowego układu nerwowego u szczurów zaobserwowano zmniejszenie rozmiaru źrenic oraz zaburzenia chodu. Dla zaburzeń chodu poziom NOEL (poziom bez obserwowanego działania) wystąpił przy ekspozycji około 11-krotnie wyższej niż ekspozycja kliniczna u ludzi po dawce 400 mg oraz około 8-krotnie wyższej niż po dawce 500 mg (w oparciu o stężenie Cmax niezwiązanej postaci leku). Dla zmian w rozmiarze źrenic nie ustalono poziomu NOEL.²

Badania in vitro w oznaczeniach kanału hERG sugerowały możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (QTc). Jednakże w badaniach na psach po doustnym podaniu bosutynibu nie obserwowano zmian w ciśnieniu tętniczym, przedsionkowych ani komorowych zaburzeniach rytmu, ani wydłużenia PR, QRS lub QTc w EKG, nawet przy ekspozycji 3-krotnie wyższej od ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg oraz 2-krotnie wyższej po dawce 500 mg. Zaobserwowano natomiast opóźnione zwiększenie częstości rytmu serca.³

W badaniu z dożylnym podaniem bosutynibu psom zaobserwowano tymczasowy wzrost częstości rytmu serca, zmniejszenie ciśnienia tętniczego oraz minimalne wydłużenie QTc (<10 ms) przy ekspozycji 6-20 razy większej od ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg oraz 4-15 razy większej od ekspozycji po dawce 500 mg. Jednoznaczne ustalenie zależności między tymi obserwacjami a stosowaniem produktu leczniczego nie było możliwe.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono na szczurach (trwające do 6 miesięcy) oraz na psach (trwające do 9 miesięcy). Wykazały one, że układ pokarmowy jest głównym układem narażonym na toksyczne działanie bosutynibu. Obserwowane objawy kliniczne obejmowały:

• Zmiany w kale
• Zmniejszone spożycie pokarmu
• Spadek masy ciała

W niektórych przypadkach objawy te prowadziły do zgonu zwierząt lub konieczności planowej eutanazji.⁵

W badaniach histopatologicznych zaobserwowano następujące zmiany w przewodzie pokarmowym i powiązanych strukturach:

• Poszerzenie światła przewodu pokarmowego
• Hiperplazja komórek kubkowych
• Krwotoki i nadżerki w obrębie przewodu pokarmowego
• Obrzęk tkanek przewodu pokarmowego
• Erytrocytoza w zatokach węzłów chłonnych krezkowych
• Krwotoki w węzłach chłonnych krezkowych

Dodatkowo, wątroba została zidentyfikowana jako narząd docelowy u szczurów. Toksyczność wątrobowa charakteryzowała się zwiększeniem masy wątroby skorelowanym z przerostem hepatocytów, występującym bez jednoczesnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, lub objawiała się jako obecność mikroskopowych oznak cytotoksyczności hepatocytarnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.⁶

Porównanie międzygatunkowe ekspozycji wskazało, że poziomy ekspozycji, które nie wywołały działań niepożądanych w 6- i 9-miesięcznych badaniach toksyczności odpowiednio u szczurów i psów, były podobne do poziomów ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg lub 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku).⁷

Genotoksyczność

Kompleksowe badania genotoksyczności przeprowadzono w następujących systemach:

• Bakteryjne systemy in vitro
• Systemy in vitro u ssaków
• Systemy in vivo u ssaków

Badania były prowadzone zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez aktywacji metabolicznej. Wyniki tych badań nie dostarczyły żadnych dowodów na mutagenne działanie bosutynibu.⁸

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach płodności prowadzonych na szczurach zaobserwowano:

• U samców: nieznacznie zmniejszoną płodność
• U samic: zwiększoną częstość resorpcji płodów, zmniejszenie częstości implantacji i zmniejszenie liczby żywych płodów

Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL) na płodność wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę dla samców i 3 mg/kg mc. na dobę dla samic. Odpowiadało to ekspozycji stanowiącej odpowiednio 0,6-krotność i 0,3-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz 0,5-krotność i 0,2-krotność ekspozycji klinicznej po dawce 500 mg. Na podstawie tych danych nie można wykluczyć wpływu bosutynibu na płodność u mężczyzn.⁹

Badania dotyczące przechodzenia bosutynibu przez łożysko przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów rasy Sprague-Dawley wykazały ekspozycję płodów na radioaktywność pochodzącą od znakowanego bosutynibu.¹⁰

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano:

• Zmniejszoną liczbę szczurząt urodzonych przez samice otrzymujące dawki ≥ 30 mg/kg mc. na dobę
• Zwiększoną częstość całkowitej utraty miotu u ciężarnych samic otrzymujących dawkę 70 mg/kg mc. na dobę
• Zmniejszony wzrost pourodzeniowy potomstwa przy dawce 70 mg/kg mc. na dobę

Dawka, po której nie zaobserwowano działań niepożądanych w zakresie wpływu na rozwój potomstwa (10 mg/kg mc./dobę), odpowiadała ekspozycji stanowiącej 1,3-krotność i 1,0-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg.¹¹

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój prowadzonych na królikach, przy dawce toksycznej dla matki, obserwowano następujące nieprawidłowości u płodów:

• Połączenie członów mostka
• Różne nieprawidłowości w jamie ciała (u 2 płodów)
• Nieznaczne zmniejszenie masy płodów

Ekspozycja po największej dawce badanej u królików (10 mg/kg mc. na dobę), która nie skutkowała działaniami niepożądanymi u płodu, stanowiła 0,9-krotność i 0,7-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg.¹²

Badania przenikania bosutynibu do mleka przeprowadzono podając pojedynczą doustną dawkę (10 mg/kg mc.) znakowanego radioaktywnie [¹⁴C] bosutynibu samicom szczurów rasy Sprague-Dawley w okresie laktacji. Radioaktywność była łatwo wykrywalna w mleku już 0,5 h po podaniu dawki. Stężenie radioaktywnego związku w mleku było 8-krotnie wyższe niż w osoczu. Umożliwiło to wystąpienie wykrywalnych stężeń radioaktywnego związku w osoczu karmionych mlekiem szczurząt.¹³

Rakotwórczość

Bosutynib został przebadany pod kątem potencjału rakotwórczego w:

• 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości prowadzonym na szczurach
• 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości prowadzonym na myszach rasH2

W żadnym z tych badań bosutynib nie wykazał działania rakotwórczego.¹⁴

Fototoksyczność

Wykazano, że bosutynib ma zdolność pochłaniania światła w zakresie UV-B i UV-A oraz podlega dystrybucji do skóry i błony naczyniowej oka u szczurów z prawidłową pigmentacją. Pomimo tych właściwości, bosutynib nie wykazywał działania fototoksycznego na skórę lub oczy u szczurów z prawidłową pigmentacją poddanych działaniu bosutynibu w obecności promieniowania UV. Ekspozycja na bosutynib w tych badaniach była nawet 3-krotnie i 2-krotnie większa od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg (w oparciu o stężenie Cmax niezwiązanej postaci leku).¹⁵