Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Bosutynib jest substancją czynną, której metabolizm zachodzi głównie przy udziale enzymu CYP3A. W związku z tym jednoczesne stosowanie leków wpływających na aktywność tego enzymu może mieć istotne konsekwencje kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące różnych interakcji lekowych z bosutynibem, które mają znaczenie w praktyce klinicznej.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na bosutynib

Inhibitory CYP3A

Silne inhibitory CYP3A znacząco zwiększają stężenie bosutynibu w osoczu. Badania kliniczne wykazały, że ketokonazol (silny inhibitor CYP3A) powoduje 5,2-krotne zwiększenie wartości Cmax oraz 8,6-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, mibefradyl, indynawir, lopinawir/rytonawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, boceprevir, telaprewir oraz produkty zawierające grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy.²

Również inhibitory CYP3A o średniej sile działania powodują istotne zwiększenie stężenia bosutynibu. Aprepitant (inhibitor CYP3A o średniej sile działania) powoduje 1,5-krotne zwiększenie wartości Cmax oraz 2,0-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu. Dlatego należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z inhibitorami CYP3A o średniej sile działania, do których zaliczamy: flukonazol, cyprofloksacynę, erytromycynę, diltiazem, werapamil, amprenawir, atazanawir, darunawir/rytonawir, fosamprenawir, aprepitant, kryzotynib, imatynib.³

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania podczas terapii bosutynibem, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. W przypadku jednoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.⁴

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe.⁵

Induktory CYP3A

Silne induktory CYP3A znacząco zmniejszają stężenie bosutynibu w osoczu. Badania kliniczne wykazały, że po równoczesnym podaniu ryfampicyny (silny induktor CYP3A) z bosutynibem, ekspozycja na bosutynib (Cmax i AUC w osoczu) zmniejszyła się odpowiednio do 14% i 6% wartości uzyskanych po podaniu samego bosutynibu. Z tego powodu należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak: karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).⁶

Podobnie należy unikać stosowania induktorów CYP3A o średniej sile działania, takich jak: bozentanu, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina, gdyż również prowadzą do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu.⁷

Z uwagi na istotne zmniejszenie ekspozycji na bosutynib występujące podczas równoczesnego podawania bosutynibu z ryfampicyną, zwiększenie dawki bosutynibu podawanego w skojarzeniu z induktorami CYP3A silnie działającymi lub o średniej sile działania prawdopodobnie nie skompensuje w wystarczającym stopniu zmniejszenia ekspozycji.⁸

W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.⁹

Inhibitory pompy protonowej

Bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie, co może prowadzić do interakcji z lekami zwiększającymi pH żołądka. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie lanzoprazolu (inhibitor pompy protonowej) z bosutynibem powoduje zmniejszenie wartości Cmax i AUC bosutynibu odpowiednio do 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu samego bosutynibu.¹⁰

W przypadku równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Zaleca się stosowanie krótko działających produktów zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej. Jeśli to konieczne, należy również rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a środki zobojętniające — wieczorem).¹¹

Wpływ bosutynibu na inne produkty lecznicze

Badania kliniczne i in vitro wskazują, że bosutynib ma ograniczony wpływ na farmakokinetykę innych leków.

Wpływ na substraty P-glikoproteiny (P-gp): Badania na dabigatranie (substrat P-gp) wykazały, że bosutynib nie powoduje zwiększenia wartości Cmax ani AUC dabigatranu w osoczu, co sugeruje brak znaczącego klinicznie hamowania P-gp przez bosutynib.¹²

Wpływ na substraty enzymów CYP: Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji lub hamowania przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych.¹³

Wpływ na transportery: Badania in vitro wykazały, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein, układowo), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) OATP1B1 i OATP1B3, nośników anionów organicznych (OAT) OAT1 i OAT3 oraz nośnika kationów organicznych (OCT) OCT2. Jednakże bosutynib może mieć zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1.¹⁴

Przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużyć odstęp QT

Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Dotyczy to szczególnie pacjentów przyjmujących:

• Przeciwarytmiczne produkty lecznicze, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol
• Inne produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna

Jednoczesne stosowanie tych leków z bosutynibem może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca.¹⁵

Interakcje bosutynibu z alkoholem

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji bosutynibu z alkoholem. Jednak należy mieć na uwadze kilka aspektów:

• Zarówno bosutynib, jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie obu substancji może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.
• Spożywanie alkoholu może nasilać niektóre działania niepożądane leku, takie jak zawroty głowy, zmęczenie czy nudności.
• Alkohol może wpływać na metabolizm niektórych leków, choć nie wykazano bezpośredniego wpływu na metabolizm bosutynibu.

Z uwagi na brak konkretnych danych dotyczących tej interakcji oraz potencjalne ryzyko nasilenia działań niepożądanych, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii bosutynibem, a w przypadku współistniejących chorób wątroby rozważenie całkowitej abstynencji.

Tabela interakcji lekowych dla bosutynibu