Właściwości farmakodynamiczne leku Bosutinib Stada

Bosutinib Stada należy do grupy farmakoterapeutycznej klasyfikowanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, oznaczonej kodem ATC: L01EA04. Preparat zawiera jako substancję czynną bosutynib w dawkach 100 mg, 400 mg lub 500 mg w postaci tabletek powlekanych o charakterystycznym kształcie i oznakowaniu.¹

Mechanizm działania

Bosutynib należy do farmakologicznej grupy leków określanych jako inhibitory kinazy. Jego główne działanie polega na hamowaniu aktywności nieprawidłowej kinazy BCR-Abl, która jest czynnikiem patogenetycznym w rozwoju przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Badania modelowe wykazały, że cząsteczka bosutynibu wiąże się bezpośrednio z domeną kinazy BCR-Abl. Dodatkowo lek wykazuje działanie inhibicyjne wobec kinaz z rodziny Src, w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck, natomiast jego aktywność wobec receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) oraz c-Kit jest minimalna.²

W badaniach in vitro bosutynib wykazuje szerokie spektrum działania hamującego wobec różnych form enzymatycznych związanych z CML. Hamuje proliferację i przeżycie ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych z chromosomem Ph+ oraz pierwotnych prymitywnych komórek CML pobranych od pacjentów. Co szczególnie istotne, jest skuteczny wobec 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl opornych na imatynib, co potwierdzono w eksperymentach na liniach mysich komórek szpiku. W modelach in vivo obserwowano również zmniejszenie rozmiarów guzów CML rozwijających się u nagich myszy oraz hamowanie wzrostu guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib.³

Poza głównym mechanizmem działania, bosutynib wykazuje również działanie inhibicyjne wobec szeregu innych kinaz, w tym:⁴

• receptorowych kinaz tyrozynowych c-Fms
• kinaz EphA i B
• kinaz z rodziny Trk
• kinaz z rodziny Axl
• kinaz z rodziny Tec
• niektórych kinaz z rodziny ErbB
• niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk
• kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20
• kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny (2 rodzaje)

Wpływ na odstęp QT

Wpływ bosutynibu na odstęp QTc został szczegółowo zbadany w kilku badaniach klinicznych. W randomizowanym, jednodawkowym, krzyżowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz grupą kontrolną otrzymującą moksyfloksacynę w fazie otwartej, oceniano wpływ podania 500 mg bosutynibu na skorygowany odstęp QTc u zdrowych osób. Wykazano, że bosutynib w dawce 500 mg na dobę podawany podczas posiłku nie powoduje wydłużenia QTc u zdrowych osób, nawet w warunkach prowadzących do osiągnięcia ponadterapeutycznego stężenia leku w osoczu.⁵

Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej doustnej dawki 500 mg bosutynibu (dawka terapeutyczna) oraz dawki 500 mg bosutynibu w skojarzeniu z 400 mg ketokonazolu (w celu uzyskania ponadterapeutycznych stężeń bosutynibu), górna granica 1-stronnego 95% przedziału ufności (CI) dla średniej zmiany QTc wynosiła mniej niż 10 ms we wszystkich punktach czasowych po podaniu dawki. Nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych wskazujących na wydłużenie QTc.⁶

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów stosujących bosutynib zaobserwowano jednak pewne zmiany w odstępie QT:⁷

• W badaniu z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby odnotowano rosnącą częstość wydłużenia odstępu QTc > 450 ms wraz z nasilaniem się zaburzeń czynności wątroby.
• W badaniu klinicznym fazy I/II z udziałem pacjentów z uprzednio leczonymi białaczkami z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu z punktem początkowym wystąpiło u 9 (1,6%) z 570 pacjentów.

Kolejne badania kliniczne dostarczyły następujących danych dotyczących wpływu bosutynibu na odstęp QT:⁸

• W badaniu fazy III u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg: nie odnotowano wydłużenia odstępu QTcF > 60 ms u żadnego z 268 pacjentów.
• W badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ otrzymujących bosutynib w dawce 500 mg: wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms stwierdzono u 2 (0,8%) z 248 pacjentów.
• W badaniu fazy IV z udziałem pacjentów z CML Ph+, leczonych wcześniej co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg (N=163): nie odnotowano wydłużenia odstępu QTcF > 60 ms u żadnego z pacjentów.

Na podstawie powyższych danych nie można całkowicie wykluczyć proarytmicznego działania bosutynibu.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność bosutynibu w dawce 400 mg było dwuramienne, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy III. Badanie miało na celu wykazanie większej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bosutynibu w monoterapii w dawce 400 mg raz na dobę w porównaniu z imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę w monoterapii u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+).¹⁰

Do badania zrandomizowano łącznie 536 pacjentów (268 w każdej z badanych grup) z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+) lub bez niego (Ph-), stanowiących populację z zaplanowanym leczeniem (ITT, ang. intent-to-treat). W ramach tej grupy wyodrębniono 487 pacjentów z CML Ph+ z transkryptem b2a2 i (lub) b3a2 oraz liczbą kopii genu BCR-ABL na początku badania > 0, którzy tworzyli zmodyfikowaną populację z zaplanowanym leczeniem (mITT, ang. modified intent-to-treat).¹¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu był odsetek pacjentów wykazujących większą odpowiedź molekularną (MMR, ang. major molecular response) po 12 miesiącach (48 tygodniach) leczenia w grupie leczonej bosutynibem w porównaniu z grupą leczoną imatynibem dla populacji mITT. Większą odpowiedź molekularną (MMR) zdefiniowano jako stosunek liczby kopii genu BCR-ABL do liczby kopii genu ABL (BCR-ABL/ABL) ≤ 0,1% w skali międzynarodowej, co odpowiada zmniejszeniu o ≥ 3 rzędy wielkości w stosunku do wystandaryzowanej wartości wyjściowej, przy co najmniej 3000 transkryptów ABL według oceny przeprowadzonej przez laboratorium centralne.¹²