Właściwości farmakokinetyczne bosutynibu

Bosutynib jest lekiem stosowanym w terapii przewlekłej białaczki szpikowej z obecnością chromosomu Philadelphia (Ph+). Dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 100 mg, 400 mg i 500 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych bosutynibu w oparciu o dane kliniczne.

Wchłanianie

Proces wchłaniania bosutynibu charakteryzuje się stosunkowo wolną kinetyką. Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg zdrowym ochotnikom w czasie posiłku, całkowita biodostępność wynosiła zaledwie 34%, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosiła 6 godzin. Lek wykazuje proporcjonalny do dawki wzrost wartości AUC i Cmax w zakresie dawek 200-600 mg.¹

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie bosutynibu jest obecność pokarmu. Spożycie leku z posiłkiem powoduje 1,8-krotne zwiększenie wartości Cmax oraz 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC w porównaniu do podania na czczo. Ponadto rozpuszczalność bosutynibu w wodzie jest zależna od pH środowiska, przy czym wchłanianie zmniejsza się wraz ze wzrostem pH w żołądku.²

Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) po podaniu dawki 400 mg raz na dobę podczas posiłku wykazują następujące wartości:

• Cmax (średnia geometryczna, CV%): 145 (14) ng/ml
• AUCss (średnia geometryczna, CV%): 2700 (16) ng•h/ml

Przy dawce 500 mg raz na dobę podczas posiłku parametry te wynoszą odpowiednio:

• Cmax: 200 (6) ng/ml
• AUCss: 3640 (12) ng•h/ml

³

Dystrybucja

Bosutynib charakteryzuje się znaczną dystrybucją do tkanek pozanaczyniowych. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 120 mg zdrowym ochotnikom, średnia objętość dystrybucji (CV%) wynosiła 2331 (32) L. Lek wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza – stopień wiązania z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro wynosi 94%, a w warunkach ex vivo u zdrowych osób 96%. Co istotne, wiązanie to nie jest zależne od stężenia leku.⁴

Metabolizm

Bosutynib podlega głównie metabolizmowi wątrobowemu, co potwierdzają badania in vitro oraz in vivo. Po podaniu jednej lub wielu dawek bosutynibu (400 lub 500 mg) u ludzi zidentyfikowano następujące główne metabolity:⁵

• Oksydechlorowany bosutynib (M2) – ekspozycja ogólnoustrojowa stanowiąca 19% związku macierzystego
• N-demetylowany bosutynib (M5) – ekspozycja ogólnoustrojowa stanowiąca 25% związku macierzystego
• N-tlenek bosutynibu (M6) – mniejszościowy metabolit w krążeniu

Wszystkie trzy metabolity wykazują aktywność biologiczną na poziomie ≤5% aktywności związku macierzystego w oznaczeniu proliferacji niezależnej od przylegania komórek do podłoża w fibroblastach transformowanych przez kinazę Src.⁶

W kale zidentyfikowano głównie bosutynib (związek macierzysty) oraz N-demetylowany bosutynib jako główne składniki związane z produktem.⁷

Badania na mikrosomach ludzkiej wątroby wykazały, że głównym enzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm bosutynibu jest CYP3A4. Nie zaobserwowano metabolizmu bosutynibu przez inne izoformy CYP: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 czy 3A5. Interakcje farmakologiczne z ketokonazolem i ryfampicyną potwierdziły istotny wpływ tych leków na farmakokinetykę bosutynibu.⁸

Eliminacja

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym ochotnikom, średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (CV%) wynosił 35,5 (24) godzin, a średni klirens (CV%) 61,9 (26) L/h.⁹

W badaniu bilansu masy z doustnym podaniem bosutynibu zaobserwowano następujące schematy eliminacji:

• W ciągu 9 dni wydaleniu uległo średnio 94,6% całkowitej dawki
• Główną drogą wydalania była eliminacja z kałem (91,3% dawki)
• W moczu stwierdzono jedynie 3,29% dawki
• W ciągu 96 godzin wydaleniu uległo 75% dawki

Wydalanie niezmodyfikowanego bosutynibu przez nerki jest minimalne i wynosi około 1% dawki, zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bosutynibu badano na grupie 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby sklasyfikowanymi według skali Childa-Pugha (klasa A, B i C) oraz 9 zdrowych osób. Dawka testowa wynosiła 200 mg i była podawana podczas posiłku. Zaobserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:¹¹

Dodatkowo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono wydłużenie okresu półtrwania (t½) bosutynibu w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę bosutynibu oceniano w badaniu z udziałem 26 pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz 8 zdrowych ochotników. Wszystkim uczestnikom podano pojedynczą dawkę 200 mg bosutynibu podczas posiłku. Stopień zaburzenia czynności nerek określano na podstawie klirensu kreatyniny (CCr) obliczonego według wzoru Cockcrofta-Gaulta:<sup data-drug="Bosutinib Stada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pojedynczą dawkę 200 mg bosutynibu podano podczas posiłku 26 uczestnikom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również 8 odpowiednio dobranym zdrowym ochotnikom. Stopień zaburzenia czynności nerek określono na podstawie klirensu kreatyniny (obliczonego z wzoru Cockcrofta-Gaulta); CCr < 30 mL/min scharakteryzowano jako ciężkie zaburzenia czynności nerek, 30 ≤ CCr ≤ 50 mL/min jako umiarkowane zaburzenia czynności nerek, a 50 12

• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: CCr < 30 mL/min
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek: 30 ≤ CCr ≤ 50 mL/min
• Łagodne zaburzenia czynności nerek: 50 < CCr ≤ 80 mL/min

Zaobserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:¹³

Okres półtrwania bosutynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny jak u zdrowych uczestników badania. Na podstawie wyników tego badania oraz znanej liniowej farmakokinetyki bosutynibu w zakresie dawek od 200 do 600 mg opracowano zasady dostosowania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek.¹⁴

Wpływ czynników demograficznych

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ czynników demograficznych na farmakokinetykę bosutynibu. Jednak populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z białaczką z obecnością chromosomu Philadelphia (Ph+), złośliwymi guzami litymi oraz zdrowych ochotników wykazały, że wiek, płeć ani masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bosutynibu.¹⁵

Jednocześnie wykazano, że u osób pochodzenia azjatyckiego klirens leku był o 18% niższy niż u pozostałych grup etnicznych, co przekłada się na około 25% większą ekspozycję na bosutynib (AUC) u tych pacjentów.¹⁶

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Bosutinib Stada nie był dotychczas badany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, w związku z czym brak jest danych dotyczących farmakokinetyki leku w tej grupie wiekowej.¹⁷