Właściwości farmakokinetyczne leku Bonogren SR

Bonogren SR jest produktem leczniczym zawierającym kwetiapinę w postaci kwetiapiny fumaranu, dostępnym w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 200 mg, 300 mg i 400 mg. Lek charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego zachowanie w organizmie po podaniu doustnym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych leku Bonogren SR, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Bonogren SR) ulega dobremu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Profil kinetyczny wchłaniania charakteryzuje się osiągnięciem maksymalnego stężenia (Cmax) kwetiapiny oraz jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny w osoczu po około 6 godzinach od zastosowania leku (parametr Tmax). Istotną cechą farmakokinetyki kwetiapiny i norkwetiapiny jest ich liniowy charakter i proporcjonalność do zastosowanych dawek, aż do dawki maksymalnej 800 mg podawanej raz na dobę.²

Ustabilizowane maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny stanowi 35% stężenia osiąganego przez substancję macierzystą – kwetiapinę. W porównaniu do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, powierzchnia pola pod krzywą (AUC) dla kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę i takiej samej dawki dobowej kwetiapiny w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu (podawanej dwa razy na dobę) jest porównywalna. Jednakże maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku metabolitu – norkwetiapiny, AUC dla postaci o przedłużonym uwalnianiu jest mniejsze o 18% w porównaniu do postaci o natychmiastowym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania oceniające wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazały istotną zależność. Pokarm bogaty w tłuszcze powoduje znaczące statystycznie zwiększenie parametrów farmakokinetycznych:

• Cmax – wzrost o 50%
• AUC – wzrost o 20%

Należy zaznaczyć, że nie można wykluczyć jeszcze silniejszego wpływu posiłków wysokotłuszczowych na parametry farmakokinetyczne leku. Z kolei lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na Cmax ani AUC kwetiapiny. W związku z powyższym, zaleca się, aby Bonogren SR był przyjmowany raz na dobę bez pokarmu, co pozwala na utrzymanie przewidywalnych parametrów farmakokinetycznych.⁴

Dystrybucja

Kwetiapina wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza – współczynnik wiązania wynosi około 83%. Jest to istotny parametr wpływający na biodostępność i dystrybucję leku w organizmie. Wysoki stopień wiązania z białkami osocza wpływa na objętość dystrybucji oraz na biodostępność wolnej, niezwiązanej frakcji leku, która jest odpowiedzialna za efekt farmakologiczny.⁵

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioizotopem kwetiapiny, w postaci niezmienionej wydalane jest mniej niż 5% podanej substancji, co świadczy o wysokim stopniu biotransformacji leku. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem z układu enzymatycznego cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4.⁶

Norkwetiapina, główny aktywny metabolit kwetiapiny, jest wytwarzana i eliminowana głównie za pośrednictwem CYP3A4. Badania wykazały, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności ludzkich izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. Należy jednak podkreślić, że inhibicję CYP in vitro obserwowano tylko w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż stężenia osiągane u ludzi w zakresie dawek terapeutycznych od 300 do 800 mg na dobę.⁷

Z uwagi na powyższe wyniki, prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych spowodowanych hamowaniem metabolizmu innych leków przez kwetiapinę za pośrednictwem cytochromu P450 jest niewielkie. Badania na modelach zwierzęcych sugerowały, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450, jednakże w celowanych badaniach interakcji u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi nie stwierdzono zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁸

Eliminacja

Okresy półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) dla kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Eliminacja leku zachodzi głównie na drodze metabolizmu wątrobowego, a następnie wydalania przez nerki i przewód pokarmowy. Około 73% znakowanego radioaktywnie produktu leczniczego jest wydalane z moczem, a 21% z kałem, przy czym mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodzi z niezmienionego produktu leczniczego.⁹

Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny i jej czynnego metabolitu – norkwetiapiny, wydalana z moczem, wynosi mniej niż 5%. Wskazuje to na dominujący udział metabolizmu wątrobowego w procesie eliminacji kwetiapiny z organizmu.<sup data-drug="Bonogren SR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny i czynnego metabolitu w osoczu ludzkim, norkwetiapiny, wydalana w moczu wynosi 10

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Płeć

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych kwetiapiny pomiędzy mężczyznami a kobietami. Oznacza to, że płeć nie wpływa na dystrybucję, metabolizm ani eliminację leku, co eliminuje konieczność dostosowania dawki ze względu na płeć pacjenta.¹¹

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku średni klirens kwetiapiny jest znacząco zmniejszony – o około 30% do 50% w porównaniu do osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat. Zmniejszony klirens prowadzi do większej ekspozycji na lek, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i wymaga szczególnej uwagi przy doborze dawkowania w tej grupie wiekowej.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu ulega zmniejszeniu o około 25%. Istotne jest jednak, że poszczególne wartości klirensu mieszczą się w zakresie obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W związku z tym, że tylko niewielki odsetek leku jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki, nie ma konieczności rutynowej modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Kwetiapina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie, dlatego zaburzenia czynności tego narządu istotnie wpływają na jej farmakokinetykę. U pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby (stabilna postać poalkoholowej marskości wątroby) średnia wartość klirensu kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25%. To zmniejszenie klirensu prowadzi do zwiększonego stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wymagać dostosowania dawki w tej grupie pacjentów.¹⁴

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono analizę danych farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży stosujących ustaloną dawkę kwetiapiny wynoszącą 400 mg dwa razy na dobę. Badania objęły następujące grupy wiekowe:

• 9 dzieci w wieku od 10 do 12 lat
• 12 młodych pacjentów w wieku od 13 do 17 lat

W stanie stacjonarnym znormalizowane względem dawki stężenia kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) były na ogół zbliżone do wartości mierzonych u dorosłych, choć Cmax u dzieci znajdowało się w górnej granicy zakresu obserwowanego u dorosłych.¹⁵

Istotne różnice zaobserwowano w przypadku aktywnego metabolitu – norkwetiapiny. Wartości AUC i Cmax dla norkwetiapiny były wyższe w porównaniu z osobami dorosłymi:

Istotne jest, że brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Bonogren SR) u dzieci i młodzieży. Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczą jedynie postaci o natychmiastowym uwalnianiu.¹⁶