Specjalne ostrzeżenia
Bonogren SR

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Bonogren SR

Produkt leczniczy Bonogren SR (kwetiapina) posiada wiele wskazań terapeutycznych, dlatego profil bezpieczeństwa należy określać indywidualnie w oparciu o konkretne rozpoznanie i dawkę stosowaną u danego pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz środków ostrożności, które należy podjąć podczas terapii tym lekiem.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia ze względu na brak wystarczających danych klinicznych. Badania kliniczne wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych, u młodszych pacjentów występują specyficzne działania niepożądane z większą częstością, w tym:

• zwiększenie apetytu
• podwyższenie stężenia prolaktyny w surowicy
• wymioty
• zapalenie błony śluzowej nosa
• omdlenia

²

Ponadto u dzieci i młodzieży zaobserwowano specyficzne działania niepożądane, takie jak objawy pozapiramidowe, drażliwość oraz wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Również zmiany w badaniach czynności tarczycy były raportowane w tej grupie wiekowej. Co istotne, nie oceniono bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku w kontekście jego wpływu na wzrost i dojrzewanie przez okres dłuższy niż 26 tygodni, a długoterminowe skutki dla rozwoju poznawczego i behawioralnego pozostają nieznane.³

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży, kwetiapina wiązała się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych na schizofrenię, manię i depresję w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁴

Ryzyko zachowań samobójczych

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do momentu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni lub dłużej, dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia wyraźnej poprawy stanu klinicznego.⁵

Należy szczególnie uważnie monitorować pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka, zwłaszcza na początku terapii i przy zmianach dawkowania. Dotyczy to szczególnie:

• osób z wcześniejszymi zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie
• pacjentów przejawiających znaczący stopień skłonności samobójczych
• młodych dorosłych (poniżej 25. roku życia)

⁶

Pacjenci i ich opiekunowie powinni zostać poinstruowani o konieczności zwracania uwagi na wszelkie objawy klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze, nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o potrzebie natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia tych objawów.⁷

Badania kliniczne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej leczonych kwetiapiną w porównaniu do grupy placebo (3,0% vs 0%). Podobne zwiększone ryzyko (2,1% vs 1,3%) obserwowano u młodych pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym.⁸

Populacyjne badanie retrospektywne wykazało również zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku 25-64 lat bez wcześniejszej historii samookaleczeń podczas stosowania kwetiapiny w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.⁹

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Ze względu na potencjalne ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, parametry takie jak masa ciała, stężenie glukozy we krwi oraz lipidów powinny być ocenione przy rozpoczęciu leczenia oraz regularnie monitorowane w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.¹⁰

Objawy pozapiramidowe

Stosowanie kwetiapiny u dorosłych pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej oraz ciężkiego zaburzenia depresyjnego wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo.¹¹

Kwetiapina może również powodować akatyzję, charakteryzującą się subiektywnie nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem ruchowym oraz potrzebą ruchu, często z towarzyszącą niezdolnością do siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te najczęściej występują w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te symptomy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹²

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów dyskinezy późnej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Należy mieć na uwadze, że objawy dyskinezy późnej mogą się nasilić lub nawet pojawić dopiero po przerwaniu stosowania leku.¹³

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną często wiąże się z występowaniem senności i objawami pokrewnymi, takimi jak sedacja. W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te zwykle pojawiały się w ciągu pierwszych trzech dni leczenia i miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie.¹⁴

Pacjenci doświadczający senności o ciężkim nasileniu mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez co najmniej 2 tygodnie od pojawienia się objawów lub do czasu poprawy. W takich przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.¹⁵

Niedociśnienie ortostatyczne

Stosowanie kwetiapiny może prowadzić do niedociśnienia ortostatycznego i związanych z nim zawrotów głowy, które podobnie jak senność występują głównie w początkowym okresie zwiększania dawki. Te efekty mogą zwiększać ryzyko przypadkowego zranienia (upadku), zwłaszcza u osób starszych.¹⁶

Należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu pełnego zapoznania się z potencjalnymi działaniami leku. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z:

• rozpoznaną chorobą układu krążenia
• zaburzeniami krążenia mózgowego
• innymi stanami predysponującymi do niedociśnienia

¹⁷

W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁸

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę obserwowano występowanie zespołu bezdechu sennego. Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów:

• przyjmujących jednocześnie leki o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy
• z bezdechem sennym w wywiadzie
• narażonych na wystąpienie bezdechu (pacjenci z nadwagą lub otyłością)
• płci męskiej

¹⁹

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów drgawkowych między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo. Brak jest jednak danych dotyczących częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia kwetiapiną pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie.²⁰

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, może wiązać się z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego. Objawy kliniczne tego zespołu obejmują:

• hipertermię (wysoką gorączkę)
• zaburzenia stanu psychicznego
• sztywność mięśni
• zaburzenia czynności układu autonomicznego
• zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej

²¹

W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast przerwać podawanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie.²²

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych we krwi <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia, bez wyraźnego związku z dawką leku.²³

Po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zgonów. Możliwe czynniki ryzyka neutropenii obejmują:

• istniejącą małą liczbę białych krwinek (WBC)
• neutropenię polekową w wywiadzie

²⁴

Należy jednak pamiętać, że w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniej istniejących czynników ryzyka. U pacjentów, u których liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l, leczenie kwetiapiną należy przerwać i monitorować liczbę neutrofilów do momentu, gdy przekroczy ona wartość 1,5 x 10⁹/l.²⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zakażeniem lub gorączką, zwłaszcza gdy brak jest ewidentnych czynników predysponujących – w takich przypadkach należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.²⁶

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów sugerujących agranulocytozę lub zakażenie (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) na każdym etapie leczenia. W takich przypadkach należy niezwłocznie oznaczyć liczbę białych krwinek (WBC) oraz bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC).²⁷

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych, co może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych o charakterze przeciwcholinergicznym przy stosowaniu kwetiapiny w zalecanych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu przeciwcholinergicznym oraz w przypadkach przedawkowania.²⁸

Kwetiapinę należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów:

• przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym
• ze zdiagnozowanym zatrzymaniem moczu (lub z zatrzymaniem moczu w wywiadzie)
• z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego
• z niedrożnością jelit lub podobnymi chorobami
• ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym
• z jaskrą z wąskim kątem przesączania

²⁹

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina czy fenytoina, może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia.³⁰

Leczenie kwetiapiną u pacjentów otrzymujących induktory enzymów wątrobowych można rozpocząć jedynie, gdy lekarz uzna, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem odstawienia terapii induktorami. Wszelkie zmiany dotyczące leków indukujących enzymy wątrobowe powinny następować stopniowo, a w razie potrzeby należy zastąpić te leki preparatami nieindukującymi enzymów (np. sodu walproinianem).³¹

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano przyrost masy ciała, który należy regularnie monitorować i postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.³²

Hiperglikemia

Podczas leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju lub nasilenia objawów cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, odnotowano również kilka przypadków zgonów. W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejszy przyrost masy ciała, co może stanowić czynnik predysponujący.³³

Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Szczególnej obserwacji pod kątem objawów hiperglikemii (polidypsja, poliuria, polifagia, osłabienie) wymagają:

• wszyscy pacjenci stosujący leki przeciwpsychotyczne
• pacjenci z cukrzycą
• pacjenci z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy

³⁴

Zaburzenia lipidowe

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano zaburzenia profilu lipidowego:

• zwiększenie stężenia triglicerydów
• zwiększenie stężenia cholesterolu LDL
• zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego
• zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL

³⁵

W przypadku wystąpienia zmian profilu lipidowego należy zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne.³⁶

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania kwetiapiny zgodnie ze wskazaniami, nie wykazano trwałego wydłużenia odstępu QT. Jednak po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT zarówno przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jak i po przedawkowaniu.³⁷

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z:

• chorobami układu sercowo-naczyniowego
• wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• jednoczesnym stosowaniem leków wydłużających odstęp QT
• jednoczesnym stosowaniem innych neuroleptyków
• podeszłym wiekiem
• wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• zastoinową niewydolnością serca
• hipertrofią serca
• hipokaliemią
• hipomagnezemią

³⁸

Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których podejrzewa się te schorzenia, należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁹

Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR)

W związku z leczeniem kwetiapiną bardzo rzadko raportowano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, takie jak:

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• reakcja na produkt leczniczy z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)

⁴⁰

Ciężkie niepożądane reakcje skórne objawiają się poprzez kombinację następujących symptomów:

• rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry
• wysoka temperatura ciała
• limfadenopatia (powiększenie węzłów chłonnych)
• możliwa eozynofilia (zwiększona liczba eozynofilów we krwi)

⁴¹

W przypadku wystąpienia symptomów wskazujących na ciężką niepożądaną reakcję skórną, należy niezwłocznie przerwać podawanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne metody leczenia.⁴²

Objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu stosowania kwetiapiny mogą wystąpić ostre objawy odstawienia, takie jak:

• bezsenność
• nudności
• bóle głowy
• biegunka
• wymioty
• zawroty głowy
• drażliwość

⁴³

Z tego względu zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni.⁴⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Kwetiapina nie jest wskazana do leczenia psychozy związanej z demencją. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wykazano około trzykrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych u pacjentów z demencją leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi.⁴⁵

Metaanaliza badań dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała również zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w podeszłym wieku z demencją w porównaniu do grupy placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach z kwetiapiną śmiertelność pacjentów (średnia wieku: 83 lata, zakres: 56-99 lat) wynosiła 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo.⁴⁶

Retrospektywne badanie populacyjne wykazało zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów powyżej 65. roku życia podczas stosowania kwetiapiny w leczeniu epizodów ciężkiej depresji. Zależność ta nie występowała, gdy z analizy wykluczono pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.^{Zaburzenia połykania}

W związku ze stosowaniem kwetiapiny zgłaszano zaburzenia połykania (dysfagia). Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.⁴⁸

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią istotny czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano zarówno zaparcia, jak i przypadki niedrożności jelit, w tym przypadki zakończone zgonem, szczególnie u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka.⁴⁹

Grupę podwyższonego ryzyka stanowią pacjenci:

• otrzymujący jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit
• mogący nie zgłaszać objawów zaparcia

⁵⁰

Pacjenci z zaparciami lub objawami niedrożności jelit powinni pozostawać pod ścisłym nadzorem medycznym.⁵¹

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną i wdrożyć odpowiednie działania profilaktyczne.⁵²

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano przypadki zapalenia trzustki. Wiele z tych przypadków było związanych z obecnością czynników ryzyka, takich jak:

• podwyższone stężenie triglicerydów
• kamienie żółciowe
• spożywanie alkoholu

⁵³

Informacje dodatkowe

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w połączeniu z solami walproinianu lub litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów manii są ograniczone, jednak taka terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Wykazano działanie addytywne w trzecim tygodniu leczenia.⁵⁴

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas przepisywania leku pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.⁵⁵

Laktoza

Produkt Bonogren SR zawiera laktozę w różnych ilościach w zależności od dawki (200 mg – 56,84 mg; 300 mg – 85,26 mg; 400 mg – 113,68 mg). Z tego powodu lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.^{56 57}