Właściwości farmakokinetyczne memantyny

Poniższy opis przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne memantyny chlorowodorku, substancji czynnej leku Biomentin, stosowanego w leczeniu choroby Alzheimera. Dane farmakokinetyczne mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia działania leku w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Biodostępność memantyny po podaniu doustnym jest praktycznie całkowita i wynosi około 100%. Maksymalne stężenie leku w osoczu (t_max) jest osiągane w przedziale czasowym między 3 a 8 godziną od momentu przyjęcia preparatu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nie wykazano, aby pokarm wpływał na proces wchłaniania memantyny, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Przy stosowaniu memantyny w dawkach dobowych wynoszących 20 mg dochodzi do osiągnięcia stanu równowagi stężeń w osoczu w zakresie od 70 ng/ml do 150 ng/ml (co odpowiada 0,5–1 μmol). Należy podkreślić, że stężenia te charakteryzują się znaczną zmiennością osobniczą. Obliczona średnia wartość współczynnika rozdziału między płynem mózgowo-rdzeniowym a osoczem wynosi 0,52 przy stosowaniu dawek dobowych memantyny w zakresie od 5 mg do 30 mg.³

Objętość dystrybucji memantyny wynosi około 10 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Lek wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu, wynoszącym około 45%, co ma wpływ na jego dostępność biologiczną i dystrybucję w organizmie.⁴

Metabolizm

W organizmie człowieka znacząca część memantyny (około 80%) pozostaje w krążeniu w postaci niezmienionej, co świadczy o stosunkowo niewielkim metabolizmie leku. Do głównych metabolitów memantyny u człowieka należą:

• N-3,5-dimetylogludantan
• mieszanina izomerów 4- i 6-hydroksymemantyny
• 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantan

Istotne z terapeutycznego punktu widzenia jest to, że zidentyfikowane metabolity nie wykazują działania antagonistycznego względem receptorów NMDA, co oznacza, że nie przyczyniają się one do efektu terapeutycznego leku. W badaniach in vitro nie udowodniono udziału układu enzymatycznego cytochromu P450 w przemianach metabolicznych memantyny.⁵

W badaniach z zastosowaniem memantyny znakowanej izotopem 14C podawanej doustnie, odzyskano średnio 84% podanej dawki w ciągu 20 dni od przyjęcia, przy czym ponad 99% tej ilości zostało wydalone przez nerki. Dane te potwierdzają, że głównym szlakiem eliminacji leku jest wydalanie nerkowe.⁶

Eliminacja

Eliminacja memantyny z organizmu jest procesem jednowykładniczym, a końcowy okres półtrwania (t_½) wynosi od 60 do 100 godzin. U ochotników z prawidłową czynnością nerek całkowity klirens memantyny (Cl_tot) osiąga wartość 170 ml/min/1,73 m².⁷

Klirens nerkowy memantyny jest częściowo rezultatem wydalania kanalikowego. W nerkach zachodzi również proces wchłaniania zwrotnego substancji z kanalików, prawdopodobnie przy udziale białek transportujących kationy. To istotne klinicznie zjawisko powoduje, że w przypadku alkalizacji moczu szybkość wydalania memantyny przez nerki może ulec znacznemu zmniejszeniu (7-9-krotnemu).⁸

Alkalizacja moczu może wynikać z radykalnych zmian diety, takich jak przejście z diety mięsnej na wegetariańską, lub z przyjmowania znacznych ilości leków alkalizujących treść żołądkową. Te czynniki należy uwzględniać podczas terapii memanyną, ponieważ mogą prowadzić do wydłużenia okresu półtrwania leku w organizmie i potencjalnie zwiększenia stężenia leku w osoczu.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Badania kliniczne przeprowadzone w grupie ochotników wykazały liniową farmakokinetykę memantyny w zakresie dawek od 10 mg do 40 mg. Oznacza to, że wzrost stężenia leku w osoczu jest proporcjonalny do zwiększenia podawanej dawki w tym zakresie, co umożliwia przewidywalną odpowiedź na zwiększanie dawki.¹⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Po podaniu memantyny w dawce dobowej 20 mg, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga wartość stałej hamowania (k_i). W korze płatów czołowych mózgu ludzkiego wartość k_i dla memantyny wynosi 0,5 μmol. Oznacza to, że przy zalecanych dawkach terapeutycznych lek osiąga w ośrodkowym układzie nerwowym stężenia wystarczające do wywołania efektu farmakodynamicznego poprzez blokowanie receptorów NMDA.¹¹