Właściwości farmakokinetyczne
Baxiren 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne apiksabanu

Apiksaban, substancja czynna leku Baxiren 5 mg, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji apiksabanu, a także omówiono wpływ różnych czynników fizjologicznych na farmakokinetykę leku.¹

Wchłanianie

Apiksaban charakteryzuje się bezwzględną dostępnością biologiczną na poziomie około 50% dla dawek do 10 mg. Substancja jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie 3-4 godzin po doustnym przyjęciu tabletki. Istotną cechą apiksabanu jest brak wpływu posiłków na parametry farmakokinetyczne – przyjmowanie leku w trakcie posiłku nie zmienia wartości AUC ani Cmax dla dawki 10 mg, co pozwala na przyjmowanie apiksabanu niezależnie od posiłków.²

Farmakokinetyka apiksabanu jest liniowa w zakresie dawek do 10 mg, co oznacza, że ekspozycja na lek wzrasta proporcjonalnie do zwiększenia dawki. Przy wyższych dawkach (≥25 mg) obserwuje się wchłanianie ograniczane przez rozpuszczalność produktu i zmniejszoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban charakteryzuje niewielka lub umiarkowana zmienność, z współczynnikiem zmienności (CV) wynoszącym około 20% dla zmienności międzyosobniczej i około 30% dla zmienności wewnątrzosobniczej.³

Alternatywne sposoby podania

Badania farmakokinetyczne wykazały, że apiksaban może być podawany również w formie rozkruszonych tabletek. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg zawieszonych w 30 ml wody, ekspozycja na lek była porównywalna z ekspozycją po podaniu 2 całych tabletek. Z kolei podanie rozkruszonych tabletek z musem jabłkowym (30 g) skutkowało nieznacznym zmniejszeniem ekspozycji – wartości Cmax i AUC były mniejsze odpowiednio o 21% i 16% w porównaniu do podania całych tabletek, jednak różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.⁴

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, apiksaban może być podawany przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w zawiesinie sporządzonej z 60 ml roztworu glukozy 5% (G5W) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja na lek była podobna do tej obserwowanej w badaniach klinicznych u zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg.⁵

Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki badań biodostępności uzyskane dla wyższych dawek można ekstrapolować na niższe dawki tego leku.⁶

Dystrybucja

Apiksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) leku wynosi około 21 litrów, co sugeruje jego dystrybucję głównie w przestrzeni pozanaczyniowej.⁷

Biotransformacja i eliminacja

Apiksaban podlega złożonym procesom eliminacji z organizmu. Lek jest wydalany kilkoma drogami:

• Około 25% podanej dawki apiksabanu u ludzi wykryto w postaci metabolitów, większość z nich obecna była w kale
• Wydalanie nerkowe odpowiada za około 27% całkowitego klirensu leku
• Obserwowano również eliminację z żółcią oraz bezpośrednią eliminację drogą jelitową

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin.⁸

Główne szlaki biotransformacji apiksabanu obejmują O-demetylację i hydroksylację pierścienia 3-oksopiperydynylowego. Za metabolizm leku odpowiadają przede wszystkim enzymy CYP3A4/5, w mniejszym stopniu zaangażowane są również CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. W osoczu człowieka apiksaban występuje głównie w postaci niezmienionej – nie stwierdzono obecności aktywnych metabolitów we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych: P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności na raka sutka (BCRP).⁹

Wpływ czynników fizjologicznych na farmakokinetykę apiksabanu

Wiek

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stężenia apiksabanu w osoczu są wyższe niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC są zwiększone o około 32%, natomiast nie obserwuje się istotnych różnic w wartościach Cmax.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na maksymalne stężenie apiksabanu w osoczu, natomiast istnieje korelacja między pogorszeniem czynności nerek a wzrostem ekspozycji na lek. Wzrost ekspozycji związany jest ze spadkiem czynności nerek, co jest oceniane za pomocą pomiaru klirensu kreatyniny:¹¹

Ważne jest, że zaburzenia czynności nerek nie mają jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a jego działaniem hamującym aktywność czynnika Xa.¹²

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu 5 mg bezpośrednio po hemodializie wartość AUC zwiększa się o 36% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta 2 godziny po podaniu dawki 5 mg apiksabanu zmniejsza wartość AUC o 14%, co odpowiada klirensowi dializacyjnemu wynoszącemu 18 mL/min. Z tego powodu hemodializa prawdopodobnie nie jest skutecznym środkiem zaradczym w przypadku przedawkowania apiksabanu.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Badania porównawcze pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz osób z grupy kontrolnej wykazały, że:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha; 5-6 punktów) nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha; 7-8 punktów) również nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice apiksabanu
• Zmiany w działaniu anty-Xa i wartościach INR były porównywalne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osób z grupy kontrolnej

Dane te wskazują, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę apiksabanu.¹⁴

Płeć

Płeć ma pewien wpływ na farmakokinetykę apiksabanu – u kobiet ekspozycja na lek jest o około 18% wyższa niż u mężczyzn.¹⁵

Pochodzenie etniczne i rasa

Badania I fazy nie wykazały znaczących różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobami różnych ras: białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/afroamerykańskiej. Wyniki te zostały potwierdzone w szerszych analizach farmakokinetyki populacyjnej pacjentów otrzymujących apiksaban.¹⁶

Masa ciała

Masa ciała ma istotny wpływ na ekspozycję na apiksaban:

• Masa ciała >120 kg wiąże się z około 30% niższą ekspozycją na lek
• Masa ciała <50 kg wiąże się z około 30% wyższą ekspozycją na lek

Powyższe zmiany odnoszą się do porównania z pacjentami o masie ciała 65-85 kg. ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 17}

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi PD (działanie hamujące aktywność czynnika Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD obserwowana u pacjentów przyjmujących apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzoną u zdrowych osób, co wskazuje na przewidywalność działania leku w różnych grupach pacjentów.¹⁸