Ryzyko krwawienia przy stosowaniu apiksabanu

Pacjenci przyjmujący apiksaban (Baxiren) muszą być starannie monitorowani pod kątem objawów krwawienia. Szczególną ostrożność należy zachować w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia, terapię apiksabanem należy natychmiast przerwać. Choć rutynowa kontrola ekspozycji na lek nie jest wymagana, w sytuacjach wyjątkowych (np. przedawkowanie, nagły zabieg chirurgiczny) kalibrowany test ilościowy anty-Xa może dostarczyć istotnych informacji klinicznych. Warto zaznaczyć, że dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa.¹

Interakcje lekowe mające wpływ na hemostazę

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność przy łączeniu apiksabanu z:²

• Lekami przeciwpłytkowymi – zwiększają ryzyko krwawienia
• Selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
• Inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
• Niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym kwasem acetylosalicylowym (ASA)

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi.³

Szczególne kwestie u pacjentów z migotaniem przedsionków

U pacjentów z migotaniem przedsionków wymagających pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy dokładnie ocenić potencjalne korzyści w stosunku do ryzyka przed połączeniem takiego leczenia z apiksabanem. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) z apiksabanem zwiększało ryzyko dużego krwawienia z 1,8% do 3,4% rocznie. U pacjentów z migotaniem przedsionków oraz ostrym zespołem wieńcowym i/lub poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) jednoczesne stosowanie ASA zwiększa ryzyko dużego krwawienia według kryteriów ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (CRNM) z 16,4% do 33,1% rocznie.⁴

Stosowanie produktów trombolitycznych w ostrym udarze niedokrwiennym

Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone. Należy zachować szczególną ostrożność w takich przypadkach.⁵

Pacjenci z protezami zastawek serca

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego powodu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów.⁶

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Dotyczy to szczególnie pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.⁷

Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne

Przy planowaniu zabiegów chirurgicznych lub innych zabiegów inwazyjnych należy przestrzegać następujących zasad dotyczących odstawiania apiksabanu:⁸

• Co najmniej 48 godzin przed zabiegiem obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia, w tym w sytuacjach, gdy nie można wykluczyć możliwości klinicznie istotnego krwawienia lub gdy ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne
• Co najmniej 24 godziny przed zabiegiem obarczonym niskim ryzykiem krwawienia, w tym w przypadkach, gdy oczekuje się, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w bezpiecznej lokalizacji lub będzie łatwe do opanowania

Jeżeli zabieg nie może zostać odroczony, należy zachować szczególną ostrożność, uwzględniając zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć stosunek ryzyka krwawienia do pilności zabiegu. Leczenie apiksabanem należy wznowić możliwie najszybciej po zabiegu, gdy tylko zostanie uzyskana odpowiednia hemostaza.⁹

Warto podkreślić, że u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem.¹⁰

Tymczasowe przerwanie stosowania leku

Odstawienie apiksabanu z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych zwiększa ryzyko zakrzepicy. Należy unikać przerw w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego odstawienia apiksabanu, należy wznowić leczenie możliwie jak najszybciej.¹¹

Pacjenci z zatorowością płucną (ZP) hemodynamicznie niestabilni

Apiksaban nie jest zalecany jako zamiennik heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej. Bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.¹²

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą być narażeni zarówno na wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Rozważając stosowanie apiksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) lub zatorowości płucnej (ZP) u pacjentów z chorobą nowotworową, należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować szczególne środki ostrożności:¹⁴

• W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP oraz zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) należy zachować ostrożność
• W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w połączeniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy stosować zmniejszoną dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę oraz u pacjentów dializowanych ze względu na brak doświadczenia klinicznego.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko krwawienia może wzrastać wraz z wiekiem. Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u tych pacjentów ze względu na potencjalnie większe ryzyko krwawienia.¹⁶

Masa ciała

Niska masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia. Należy to uwzględnić przy ocenie stosunku korzyści do ryzyka leczenia apiksabanem.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Stosowanie apiksabanu podlega ograniczeniom u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:¹⁸

• Jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia
• Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
• Należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh)

Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN zostali wyłączeni z badań klinicznych, dlatego apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie. Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem zaleca się wykonanie badań czynności wątroby.^{Interakcje z inhibitorami i induktorami enzymów CYP3A4 i P-gp}

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów jednocześnie przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak:²⁰

• Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)

Wymienione leki mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie lub więcej, szczególnie w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).

Induktory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem, zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%, co skutkuje zmniejszoną skutecznością terapeutyczną.²¹

W przypadku jednoczesnego stosowania silnych induktorów zarówno CYP3A4, jak i P-gp należy przestrzegać następujących zaleceń:²²

• Apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP
• Nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona

Parametry laboratoryjne

Apiksaban, zgodnie z mechanizmem działania, wpływa na wyniki badań krzepnięcia, takie jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Zmiany wyników badań krzepnięcia po zastosowaniu dawki terapeutycznej są zwykle niewielkie i charakteryzują się dużą zmiennością.²³

Informacje o substancjach pomocniczych

Tabletki powlekane Baxiren 5 mg zawierają laktozę (104,4 mg w każdej tabletce), dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁴²⁵

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza że jest praktycznie „wolny od sodu”.²⁶