Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu zostały szczegółowo zbadane u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży, dostarczając kompleksowych informacji o zachowaniu leku w organizmie. Poniżej przedstawiono główne parametry farmakokinetyczne, z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Proces wchłaniania

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite dla dawek 2,5 mg i 10 mg, a biodostępność jest wysoka (80-100%), niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem.²

W przypadku dawki 20 mg biodostępność po podaniu doustnym wynosi 66% na czczo. Przyjmowanie rywaroksabanu w postaci tabletek 20 mg razem z posiłkiem zwiększa średnie AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na znacznie lepsze wchłanianie i wysoką biodostępność leku. Z tego powodu rywaroksaban w dawkach 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę na czczo. W przypadku przyjmowania z posiłkiem, rywaroksaban w postaci tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazuje proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki.⁴

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie jest miejsce uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy lek uwalniany był w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁵

Alternatywne metody podawania

Biodostępność (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z płynnym posiłkiem jest porównywalna z całą tabletką. Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek.⁶

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

U dzieci rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej podczas posiłku lub niedługo po nim, wraz z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u dzieci, niezależnie od postaci leku (tabletka czy zawiesina). Nie zaobserwowano różnic w zakresie szybkości ani stopnia wchłaniania między różnymi postaciami leku.⁷

Brak danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym u dzieci powoduje, że bezwzględna biodostępność rywaroksabanu w tej grupie wiekowej nie jest znana. Zaobserwowano zmniejszenie względnej biodostępności dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała), co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem.⁸

Dystrybucja w organizmie

U osób dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (92-95%), głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁹

W przypadku dzieci i młodzieży nie są dostępne specyficzne dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza ani dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 L dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Rywaroksaban podlega złożonemu procesowi metabolizmu i eliminacji. Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa wydalana jest przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki w postaci niezmienionego związku wydalana jest przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹¹

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹²

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/godzinę, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹³

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób i od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹⁴

Metabolizm i eliminacja u dzieci

Brak jest specyficznych danych dotyczących metabolizmu rywaroksabanu u dzieci. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnim klirensem 8 L/godzinę dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁵

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą od 4,2 godzin u młodzieży do około 3 godzin u dzieci w wieku 2-12 lat, oraz do odpowiednio 1,9 godziny i 1,6 godziny u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat oraz poniżej 0,5 roku.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Różnice związane z płcią

U osób dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Również analiza eksploracyjna u dzieci nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak potrzeby zmiany dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁸

Wpływ masy ciała

U osób dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są ustalane na podstawie masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.¹⁹

Różnice etniczne

U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, afroamerykańska, latynoska, japońska lub chińska). Analiza eksploracyjna nie wykazała również istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami, w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.²¹

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²²

W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT (czas protrombinowy) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.²³

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh. Brak danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

U osób dorosłych zaobserwowano korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 mL/minutę), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 mL/minutę) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- oraz 1,6-krotnie.²⁵

Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT.²⁶

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/minutę.²⁷

Brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/minutę/1,73 m²).²⁸

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 215 (22-535) i 32 (6-239) mcg/L.²⁹

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u osób dorosłych z ZŻG otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, zostały podsumowane w specjalnej tabeli danych.³⁰